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Prove cliniche e sperimentali indicano chiaramente che l'attivazione del sistema renina-angiotensina è centrale in quasi tutti questi meccanismi:

Tutti questi meccanismi sono alla base della cascata dell'arteriosclerosi.

L'angiotensina II agisce legandosi ai recettori AT1 (recettore tipo 1 dell'angiotensina 1; vedi Tabella 1 della parte prima), che rappresentano i maggiori effettori.

Come si vede nella Figura 4 la produzione di citochine proinfiammatorie, come l'interleuchina 1, il tumor necrosis factor α e specialmente l'interleuchina 6. gioca un ruolo importante nella patogenesi dell'arteriosclerosi.

La concentrazione di citochine circolanti si associa a una prognosi infausta in pazienti con arteriosclerosi coronarica. Sia l'interleuchina 6, sia i recettori AT1 (recettore tipo 1 dell'angiotensina 1) sono stati dimostrati nelle placche arteriosclerotiche stabili e non stabilizzate: ci sono prove che l'interleuchina 6 aumenta l'espressione dei recettori AT1 dei vasi e che d'altra parte l'attivazione dei recettori AT1 aumenta la produzione di interleuchina 6. Inoltre un persistente stato proinfiammatorio sembra giocare un importante ruolo nella trasformazione di una placca arteriosclerotica in una placca vulnerabile, pronta alla rottura.

La rottura della placca è stata collegata con l'attivazione delle metalloproteinasi della matrice (MMP) del CAP fibroso della lesione arteriosclerotica e ci sono prove che l'angiotensina II è coinvolta nell'attivazione delle metalloproteinasi della matrice, sia direttamenre sia attraverso l'induzione della interleuchina 6.

Inoltre sia gli ACE inibitori che i farmaci bloccanti i recettori dell'angiotensina (ARB) diminuiscono l'espressione di molte molecole di adesione. Risulta quindi che le risposte infiammatorie croniche associate all'arteriosclerosi sembra siano modulate dall'angiotensina II a tutti i livelli e possano essere ridotte terapeuticamente con l'inibizione del sistema renina-angiotensina.

La produzione di ossigeno nascente, come il superossido e l'acqua ossigenata, promuove e mantiene il processo arteriosclerotico. L'angiotensina II stimola l'attività della NADP(H) e della xantino-ossidasi, che sono i principali produttori di radicali liberi di ossigeno nelle pareti vascolari. L'angiotensina II inoltre promuove l'ossidazione del colesterolo LDL e l'espressione dei recettori LDL ossidati lectina-simili presenti nelle cellule endoteliali. D'altra parte lo stess ossidativo determina l'infiammazione dei tessuti e i danni dovuti alla formazione di cotochine stimolanti.

L‘endotelio gioca un ruolo importante nella regolazione della funzione vascolare. Molti studi clinici riportano che la disfunzione endoteliale periferica e coronarica contribuisce ad aumentare il rischio di eventi cardiovascolari. L'angiotensina II si è dimostrata capace d'iniziare e di mantenere molti meccanismi che contribuiscono a danneggiare la funzione endoteliale, come la degradazione accelerata dell'ossido nitrico e la riduzione della vasodilatazione endotelio dipendente. L'attivazione del sistema renina-angiotensina non solo promuove la vasocostrizione e la formazione esagerata della matrice extracellulare e delle metalloproteinasi della matrice, ma aumenta inoltre la migrazione e la proliferazione delle cellule muscolari lisce dei vasi, aumenta la sintesi dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno (PAI-1) e stimola la liberazione di citochine proinfiammatorie, come l'interleuchina 6.

Si sa che un'aumentata concentrazione di cellule progenitrici, che si pensa mantengano l'integrità dell'endotelio vascolare, si associa a una favorevole prognosi cardiovascolare in pazienti con malattia arteriosa coronarica. Il trattamento con inibitori del recettore dell'angiotensina II aumenta il numero dei progenitori delle cellule endoteliali rigenerate, che può contribuire a indurre i benefici effetti cardiovascolari, visti con il blocco dei recettori dell'angiotensina II.

Si è visto che l'inibizione ACE in pazienti con malattia arteriosa coronarica e/o con ipertensione migliora la funzione endoteliale. In pazienti ad alto rischio senza segni d'insufficienza cardiaca, è stato visto (Heart Outcoma Prevention Evaluation) che il trattamento con ramipril riduce il numero delle morti, d'infarto del miocardio e di stroke del 22%. Risultati simili (<20%) sono stati osservati anche in studi Europei.

Sono in corso studi per valutare se i bloccanti i recettori dell'angiotensina II determinino risultati simili a quelli ottenuti con gli ACE inibitori.

Il blocco del sistema renina angiotensina diminuisce la resistenza all'insulina, che rappresenta la base fisio-patologica della sindrome metabolica e del diabete tipo 2. I meccanismi secondo i quali aumenta l'insulina sensibilità includono:

Sappiamo inoltre che l'attivazione del sistema renina-angiotensina si associa con la fibrosi delle sole pancreatiche negli animali con diabete tipo 2.

Molti studi clinici hanno dimostrato che la frequenza dell'inizio del diabete tipo 2 può essere ridotta dall'uso degli ACE inibitori e dei farmaci bloccanti i recettori dell'angiotensina (vedi Figura 5).

I dati ricavati da queste ricerche confermano che:

Il blocco del sistema renina-angiotensina riduce la frequenza delle varie complicazioni del diabete, inclusa la nefropatia diabetica. D'altra parte nei pazienti diabetici ad alto rischio il blocco del sistema renina angiotensina riduce la mortalità e la morbilità cardio-vascolare.

In questa metanalisi gli ACE inibitori abbassano il rischio di sviluppare diabete tipo 2 del 21%, mentre i bloccanti i recettori dell'angiotesina del 24%. In un'altra metanalisi la riduzione del rischio è rispettivamente del 27% e del 23%. ACEI = inibitori dell'enzima convertente l'angiotensina. ARB = blocco dei recettori dell'angiotensina. ARR = rischio relativo aggiustato. CAD = coronaropatia. NNT = numero di intenzione di trattare. OR = odd ratio.

L'albuminuria è un segno precoce di nefropatia diabetica e rappresenta inoltre un indicatore di rischio cardio-vascolare. La microalbuminuria predice infatti gli eventi cardiovascolari in pazienti con diabete, in quelli con ipertensione e nella popolazione in generale. Questa conoscenza fa pensare che l'abbassamento dell'albuminuria sia un importante obiettivo della terapia anti-ipertensiva, specialmente in pazienti con diabete e alterazioni della tolleranza glucidica. Vi sono prove cliniche che la riduzione dell'albuminuria si associa a una migliore prognosi renale e cardiovascolare (vedi Figura 6).

Il blocco del sistema renina-angiotensina previene l'inizio della microalbuminuria e riduce la proteinuria. Oltre a essere renoprotettivi, gli ACE inibitori e i farmaci bloccanti i recettori dell'angiotensina sembrano ridurre le sofferenze cardio-vascolari nei pazienti diabetici, diminuendo la morbilità e la mortalità.

Pazienti con insufficienza renale in stadio avanzato, specialmente se diabetici, sono a elevato rischio cardio-vascolare. Il blocco del sistema renina angiotensina in questi pazienti è sicuro ed efficace.

Il miglioramento del rischio cardiovascolare nei pazienti, in seguito al blocco del sistema renina angiotensina, è causato dalla riduzione della pressione arteriosa, ma comprende anche altri importanti aspetti non emodinamici. I farmaci bloccanti i recettori dell'angiotensina e gli ACE inibitori agiscono, con azioni provate, nel ridurre il danno dell'organo bersaglio in queste condizioni:

Nuovi aspetti del sistema renina-angiotensina continuano a emergere: essi possono rappresentare l'obiettivo di nuove strategie terapeutiche.