Rivista di formazione e di aggiornamento professionale del pediatra e del medico di base, realizzata in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri

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Pediatria per immagini

Dalla dermatite atopica alla sindrome di Netherton
Nella dermatite atopica atipica…tieni d'occhio il capello!
Isabella Giuseppin, Federico Marchetti, Filippo Longo*
Clinica Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo, Università di Trieste
*Servizio di Dermatologia Pediatrica
Indirizzo per corrispondenza: isabella.giuseppin@libero.it

Il caso clinico
Il piccolo D. è un bambino tunisino di 2 anni e 4 mesi che da 6 mesi vive in Italia. Giunge alla nostra osservazione in due occasioni per una grave dermatite.
La sua storia è iniziata, da quanto riferito, all'età di circa 1 anno con la comparsa di eczema, che interessava tutta la superficie corporea con aspetto eritematoso prevalente al viso, eritematoso e desquamante sul tronco, braccia e gambe, senza evidenza di aree di essudazione, con cute estremamente secca, ittiosica a tratti. Vi era inoltre una dermatite del cuoio capelluto, con carattere seborroico e con alcune aree di alopecia. Ricoverato nel settembre del 2004 in altra sede, fu posta diagnosi di eczema atopico.
In quell'occasione è stata riscontrata un'ipereosinofilia, associata ad un aumento delle IgE totali (776 UI/ml), ad un Rast positivo per acaro e uovo. Durante il ricovero il piccolo è stato meglio, per cui è stato dimesso. A domicilio ha continuato ad avere la sua dermatite molto pruriginosa, estesa a tutta la superficie corporea. La gestione domiciliare riferita era di applicazioni di creme idratanti e di pomate steroidee. Tuttavia l'impressione, a fronte di consigli tutti perfetti, era che ci fosse un approccio al problema non adeguato (la madre non parlava italiano).
Al primo ricovero presso il Nostro Istituto (aprile 2005) vista l'estensione e la gravità del quadro cutaneo con intensissimo prurito abbiamo ritenuto indispensabile iniziare il trattamento steroideo per os associato, associato all'utilizzo di steroidi topici e ad un'adeguata idratazione cutanea con l'uso di olio da bagno, vaselina fluida. Vista la sovrainfezione batterica (al tampone cutaneo evidenza uno stafilococco aureus ad alta carica sensibile alla claritromicina), è stata avvita terapia antibiotica per os. E' stata confermata la sensibilizzazione nei confronti dell'acaro della polvere.
Durante la degenza ci è stato un graduale miglioramento della cute che appariva meno eritrosica e desquamata.
Le indagini eseguite sembravano escludere un deficit immunitario maggiore (immunoglobuline nella norma, assenza di linfopenia o neutropenia, normalità della conta piastrinica, sottopopolazioni linfocitarie nella norma) e la celiachia.
Abbiamo parlato a lungo con la madre tramite una mediatrice culturale dando i consigli del caso come se si trattasse di una grave dermatite atopica (idratazione, steroide topico, terapia antibiotica sistemica se necessaria, profilassi anti-antiacaro con utilizzo di coprimaterasso, copricuscino e tutina).
Rivediamo dopo 7 mesi il bambino per la persistenza della grave eritrodermia desquamativa diffusa.
In questi sei mesi il bambino si sarebbe ripresentato 4 volte all'attenzione della pediatra di famiglia (PdF) per il peggioramento clinico dell'eritrodermia e della desquamazione in particolare durante il periodo estivo.
Ogni volta è stato trattato con cicli di terapia steroidea e antibiotici sistemici. L'ultimo ciclo 15 giorni prima del ricovero con risultati molto parziali.
Il piccolo si ripresentava nelle stesse condizioni di alcuni mesi prima, in buone condizioni generali, ma irritabile e fortemente disturbato da un prurito intenso. Presentava un'eritrodermia diffusa, grave, con interessamento di tutta la superficie cutanea, con aspetto desquamante sul tronco, braccia e gambe, senza evidenza di aree di essudazione, con cute estremamente secca, ittiosica (Figura 1, Figura 2). A livello degli arti inferiori vi era un'eritrodermia desquamativa con aspetti tipici per ittiosi lineare circonflessa. I capelli sono apparsi aridi, secchi, fragili al tatto. Vi erano aree di alopecia localizzate con dermatite seborroica (Figura 3)

Nella storia di D. vi erano molti elementi incongruenti con la diagnosi di dermatite atopica:
a) la parziale risposta alla terapia cortisonica sia topica che sistemica;
b) allo stesso modo il quadro cutaneo non migliorava in modo eclatante dopo l'uso dell'antibiotico (la sovrainfezione batterica è spesso responsabile della gravità della dermatite);
c) l'esposizione solare non era "terapeutica", ma anzi vi era stato un peggioramento clinico
Inoltre la compliance alla terapia (a giudizio anche del PdF e per verifica nostra durante il ricovero precedente) sembrava essere adeguata, compresa l'adozione delle misure antiacaro.
La diagnosi di dermatite atopica è stata messa in dubbio e sono state riconsiderate le ipotesi.
Si è pensato di nuovo ad un deficit immunitario maggiore con interessamento cutaneo. Tuttavia non poteva trattarsi di una sindrome di Wischott Aldrich (mancavano la trombocitopenia associata alla presenza di piastrine di basso volume e alla suscettibilità alle infezioni da piogeni); non si trattava neppure di una sindrome di Ommen (a cui abbiamo pensato vista l'iperesosinofilia pregressa e le IgE elevate, ma le sottopopolazioni e le immunoglobuline erano nella norma) o di un'IPEX (a cui abbiamo pensato visto l'eczema e la costituzione atopica del piccolo, mancavano, peraltro, l'enteropatia e segni di autoimmunità -tiroidite, diabete… . La normalità delle sottopopolazioni linfocitarie escludeva anche questa rara patologia).
Quello che da un punto di vista obiettivo colpiva era l'aspetto dei capelli (secchi, fragili, con aree di alopecia) e della stessa cute (con aree estese di eritrodermia ma anche di ittiosi che facevano pensare alla psoriasi). I capelli sono stati guardati al microscopio ottico con una ipotesi a priori precisa: quella di cercare una tricoressi invaginata, elemento diagnostico della Sindrome di Netherton, una forma di eritrodermia ittiosiforme congenita, che si associa a costituzione atopica.
Guardando al microscopio ottico i capelli del piccolo abbiamo visto i “bamboo hair” (Figura 4) e formalizzato la diagnosi di Sindrome di Netherton.
Per tale sindrome in letteratura non ci sono molte opzioni terapeutiche risolutive. E' descritta l'inefficacia degli steroidi topici e della ciclosporina; in singole segnalazioni si parla dell'efficacia del pimecrolimus all'1%, del tacrolimus e del calcipotriolo. Abbiamo deciso di non utilizzare il tacrolimus viste le segnalazioni di un significativo assorbimento cutaneo proprio nella sindrome di Netherton.
Con l'applicazione di vaselina salicilica all'1% sul corpo e al 3% a livello del cuoio capelluto, del pimecrolimus all'1% sulle aree maggiormente eritematose abbiamo ottenuto buoni risultati già dopo 8 gg dall'avvio di detta terapia: il prurito è pressoché scomparso, l'eritrodermia e la desquamazione sono spariti totalmente ad un mese dalla dimissione (Figura 5) .

La Sindrome di Netherton
La sindrome di Netherton è una grave forma di ittiosi autosomica recessiva. E' caratterizzata da un'eritrodermia ittiosiforme congenita, che si associa ad una costituzione atopica (elevate IgE totali, manifestazioni atopiche, frequenti sovrainfezioni fungine e batteriche, inclusa la “staphylococcal scalded skin syndrome (SSSS)” dalla nascita). Le manifestazioni allergiche più frequenti sono date da orticaria, angioedema, dermatite atopica, asma. I capelli sono radi, corti, si spezzano facilmente. La tricoressi invaginata è l'aspetto patognomonico della sindrome. "I bamboo hair", come vengono anche definiti, sono caratterizzati dall'invaginazione dell'estremità distale dello stelo del capello nell'estremità prossimale. Esistono tuttavia altri disturbi dello stelo del capello come i pili torti o tricoressi nodosa e alterazioni delle sopracciglia e delle ciglia.
L'ittiosi lineare circonflessa e l'ittiosi psoriasica (congenital lamellar ichthyosis) possono essere due forme di presentazione della stessa patologia o convivere nello stesso individuo.
Alcuni bambini con sindrome di Netherton possono sviluppare alla nascita una progressiva disidratazione ipernatriemica, arresto di crescita ed enteropatia. Questa presentazione della malattia può essere fatale. Tipicamente la diagnosi può essere ritardata finchè non compare quell'alterazione del capillizio conosciuta come tricoressi invaginata.
Alcuni pazienti presentano ritardo mentale. Recentemente c'è stata una segnalazione di un' associazione tra S. di Netherton e riduzione della massa cerebrale , documentata alla RMN.
La sindrome di Netherton è causata da una mutazione a carico del gene SPINK5, che codifica per un inibitore di una famiglia di serina-proteinasi, LEKTI (lymphoepithelial Kazal-type-related inhibitor) che è localizzato sul cromosoma 5. LEKTI è coinvolto nella regolazione della formazione della barriera cutanea e nel remodelling della matrice extracellulare. E' considerato un marker della differenziazione dei cheratinociti e dei follicoli piliferi. Inoltre gioca un ruolo non meglio compreso anche in ambito di regolazione dell'immunità. La proteina che esso codifica è fortemente espressa nello strato granuloso dell'epidermide, negli strati soprabasali degli epiteli stratificati. La presenza di una mutazione di detto gene porta ad uno squilibrio del fisiologico rapporto proteinasi e inibitori delle proteinasi deputato a mantenere l'integrità e la coesione delle cellule dello strato corneo. Il deficit di LEKTI causa un'alterazione del piano di clivaggio dei desmosomi nella porzione superiore dello strato granuloso attraverso la degradazione della desmogleina-1, molecola responsabile dell'effetto adesivo dei desmosomi stessi, dovuta all'iperattività degli enzimi dello strato corneo. Questo porta ad un difetto di adesione delle cellule dello strato corneo e in una conseguente perdita della sua funzione di barriera.

Nella staphylococcal scalded skin syndrome (SSSS) la tossina A esfoliativa dello stafilococco è una serina-proteasi capace di clivare la desmogleina 1, causando perciò una separazione tra le cellule dello strato corneo e dando luogo alla SSSS.
Queste alterazioni spiegano l'aumento della permeabilità della barriera cutanea nella sindrome di Netherton, la tendenza in alcuni casi all'ipernatriemia e alla disidratazione.
Questa patologia può essere confusa con la dermatite atopica, ma a differenza di questa non risponde agli steroidi topici, come nel nostro caso.
Le opzioni terapeutiche descritte non sono codificate e riguardano singoli case reports. Tra esse ricordiamo alcune segnalazioni ormai datate sull'uso dell'acido retinico, una segnalazione sull'uso della fototerapia, un singolo case report in cui è stato utilizzato il calcipotriolo topico allo 0.05% applicato ogni quattro giorni sulle aree più eritematose. Dopo due settimane c'è stato un significativo miglioramento dell'eritema e della desquamazione. La remissione durò 3-4 settimane, con necessità di riprendere la terapia, che non diede, durante i nove mesi di follow-up effetti collaterali (non nefrocalcinosi, nè ipercalcemia).
Singole recenti segnalazioni hanno riportato l'efficacia del tacrolimus e del pimecrolimus. Allen et al. hanno descritto tre pazienti trattati con tacrolimus topico 0.1% applicato due volte al die con evidenza di un significativo assorbimento cutaneo, pur in assenza di segni o sintomi di un effetto tossico dello stesso. Il difetto di barriera cutanea dato dai pazienti con sindrome di Netherton li espone infatti al rischio di un significativo assorbimento cutaneo.
Un case report recentemente pubblicato riporta l'efficacia del pimecrolimus all'1%, senza evidenza di un significativo assorbimento cutaneo.

BIBLIOGRAFIA DI RIFERIMENTO
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Figura 1

Figura 2

Figura 3

Figura 4

Figura 5


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I. Giuseppin, F. Marchetti, F. Longo. Dalla dermatite atopica alla sindrome di Netherton
Nella dermatite atopica atipica…tieni d'occhio il capello!. Medico e Bambino pagine elettroniche 2005;8(10) https://www.medicoebambino.com/_Netherton_dermatite_atopica_cutaneo_eritrodermia_tacrolimus_pimecrolimus