Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.

Settembre 2012 - Volume XV - numero 7

M&B Pagine Elettroniche

Caso contributivo

Malattia di Castleman: chi è costei?
Giulia Paloni1, Chiara Zanchi1, Jurgen Schleef2, Giulio Zanazzo3, Federico Marchetti1, Alessandro Ventura1
1Clinica Pediatrica, 2SC Chirurgia Pediatrica, 3SC Oncoematologia Pediatrica, Istituto per la Salute Materno Infantile, IRCCS pediatrico “Burlo Garofolo”, Trieste
Indirizzo per corrispondenza: giulia.paloni@gmail.com

Castleman's disease

Key words
Castleman's disease, Retroperitoneal mass, Recurrent fever, Case report, Child

Abstract
Castleman's disease (CD) is a rare, localized or generalized, lymphoproliferative disorder with a frequent mediastinal location, but possible in any lymph node or extra nodal site. It usually appears in young adults whilst it rarely occurs in childhood. There are only about 100 paediatric cases published. The aim of the present paper is to describe a case of retroperitoneal unicentric Castleman's disease with atypical localization and clinical presentation characterized by recurrent febrile episodes of unknown origin.
Riassunto
Caso clinico
Discussione
Bibliografia


Riassunto

La malattia di Castleman (MC) è una patologia molto rara definita come un'iperplasia linfatica angiofollicolare. La prevalenza esatta non è nota, colpisce di più la seconda-terza decade di vita ed è invece molto più rara in età pediatrica. Ne esistono due forme: la forma localizzata o unicentrica con una localizzazione preferenziale al mediastino o, meno frequentemente, al torace o all'addome; e la forma multicentrica nella quale la linfoadenopatia è generalizzata, che è di fatto considerata come un disordine linfoproliferativo. Presentiamo un caso di malattia di Castleman isolata in una bambina di 8 anni con una presentazione clinica atipica e una localizzazione non frequente.


Caso clinico

G. è una bambina di 9 anni, con anamnesi remota muta, che giunge alla nostra osservazione per episodi di febbre ricorrente e di lunga durata. Gli episodi, quattro negli ultimi otto mesi, avevano tutti caratteristiche molto simili: febbre della durata di circa 15 giorni, prevalentemente serotina, puntate febbrili con brivido scuotente, sfebbramento spontaneo indipendente dalla terapia antibiotica. A volte venivano riferiti saltuari dolori addominali, ma nessun altro sintomo associato: non mialgie, né artralgie, in una sola occasione era stato notato un rash fugace. Benessere completo tra gli episodi.
Gli esami ematici, eseguiti in acuzie, mostravano rialzo degli indici di flogosi (VES 70 mm/h, PCR 5 mg/dl) con conta e formula leucocitaria nella norma (Hb 11.3 g/dl, GB 9060/ul con Neutrofili 66% e Linfociti 26.2%, PLT 236000/ul). Gli altri accertamenti eseguiti risultavano tutti nella norma: emocolture, coprocolture, sierologie per i più comuni agenti infettivi, virali e batterici (IgG positive per EBV, come da infezione pregressa), Mantoux negativa, radiografia del torace, ecografia addominale ed ecocardiografia nella norma, autoimmunità negativa (ANA, anti-DNA, ANCA). Nella norma le sottopopolazioni linfocitarie.

Alla luce del quadro clinico la prima ipotesi fatta all'esordio, sostenuta peraltro dalla storia, dalla presenza di una moderata anemia e dalla negatività delle indagini già eseguite in altra sede, è stata quella di una febbre immunologica sul modello della artrite idiopatica giovanile sistemica (puntate serali, febbre con brivido e in una occasione rash eritematoso fugace). Per escludere comunque una malignità (linfoma, neuroblastoma), abbiamo eseguito un prelievo per marker tumorali (CEA, CA-19-9, alfa-fetoproteina, gonadotropina corionica) che sono risultati nella norma, una raccolta urinaria per acido omovanilico e vanilmandelico anch'essa risultata nella norma ed un aspirato midollare, negativo per cellule blastiche.
Valorizzando il dato anamnestico dei dolori addominali con febbre, seppur alla luce di una ecografia addome negativa, nel sospetto di una possibile raccolta ascessuale profonda abbiamo eseguito la TAC dell'addome con evidenza di una formazione ovoidale localizzata tra la vena cava superiore e la terza porzione duodenale a margine netti, con aspetto non colliquato, e la presenza di altre piccole formazioni ovoidali, reattive di diametro di circa 2 cm di diametro (Figura 1 e Figura 2).
Nell'ipotesi di una neoformazione maligna abbiamo deciso di eseguire un esame bioptico della massa. L'esame istologico della lesione e la caratterizzazione immunoistochimica hanno documentato “una regolare distribuzione di linfociti B CD20+ e T CD3+ nelle rispettive aree di pertinenza, il CD21 evidenzia iperplasia delle cellule follicolari detritiche” in un quadro compatibile con una iperplasia linfoide angio-follicolare (Malattia di Castleman), forma isolata, variante ialino vascolare con ampi focolai di sclerosi.
E' stata eseguita la resezione completa della massa, con completa guarigione clinica (scomparsa degli episodi di febbre) e laboratoristica (normalizzazione degli indici di flogosi) a distanza di 12 mesi dall'intervento.

Figura 1 e Figura 2. Formazione ovoidale solida a maggior diametro cranio-caudale di circa 4x3x2 cm tra vena cava superiore e terza porzione duodenale a margini netti, di aspetto non colliquato con presenza di altre formazioni ovoidali più piccole, reattive il maggiore di 2 cm di diametro.


Discussione

La malattia di Castleman (MC), o iperplasia linfoide angiofollicolare, descritta da Castleman nel 19561, rientra nel gruppo dei disordini linfoproliferativi e attualmente è classificata in due sottotipi: una forma localizzata, limitata a un solo linfonodo, e una forma multicentrica, che colpisce più linfonodi2. La prevalenza della MC non è nota, ma è calcolata in meno di 1 caso/100.0003. Sebbene sia molto più frequente nell'età adulta, diverse sono le segnalazioni anche in età pediatrica.
La forma localizzata è la più frequente, soprattutto nella localizzazione mediastinica, 70% dei casi4,5 ed è asintomatica nel 50% dei casi. Può causare dolori al torace o all'addome, quando la massa dei linfonodi è voluminosa (6 cm di diametro in media, con un range di 1-12 cm). Nel 30% dei casi si osservano sintomi generali (astenia 20%, febbre 20%, dimagrimento 11%). Non ci sono segnalazioni riguardo episodi febbrili ricorrenti come nel nostro caso.
Le forme multicentriche invece sono sempre sintomatiche e si presentano con una sintomatologia di solito importante caratterizzata da astenia, anoressia, febbre, poliadenopatia periferica, epatomegalia e/o splenomegalia6.
Ci sono tre sottotipi istologici principali: ialina-vascolare CD (CD-HV), la più frequente (90%) e la plasmacellulare CD (PC-CD), più rara (9%) e una variante intermedia associata a HHV8 e HIV. La maggior parte delle forme localizzate sono del tipo ialino-vascolari, al contrario le forme disseminate sono soprattutto della variante plasmacellulare e sono associate ad una prognosi peggiore2,4.
L'eziopatogenesi della MC è tutt'ora sconosciuta, diversi studi indicano, come probabile causa, una reazione del sistema plasma linfocitario ad un antigene verosimilmente virale che determinerebbe una reazione iperplastica dei linfociti B e un'iperproduzione dell'IL67.
Recenti lavori confermano, in particolare per la variante plasmacellulare, un ruolo del virus HHV8, responsabile del sarcoma di Kaposi. L'HHV8 si osserva nel 60-100% dei pazienti colpiti da MC associata all'HIV, ma anche nel 20-40% dei pazienti HIV-negativi8,9. L'HHV8 si localizza negli immunoblasti e nei linfociti B CD20+ ed induce la produzione di un omologo virale dell'interleuchina-6 (vlL6), che facilita la comparsa dei linfomi B. Nei bambini sono descritti casi di MC con immunodeficienza primitiva. E' stata descritta anche una associazione della MC con l'infezione da virus Epstein Barr.
Dato che le recidive, nel caso di forme monolocalizzate, sono inusuali, il gold standard terapeutico è rappresentato dalla resezione chirurgica completa che, come nel nostro caso, esita in una completa guarigione, senza necessità di ulteriori controlli10,11.

Le forme multicentriche sono di fatto disordini linfoproliferativi ad interessamento sistemico, con prognosi incerta e richiedono a volte una terapia sistemica molto aggressiva, non adeguatamente standardizzata in letteratura. Alcune esperienze riportano l'efficacia della sola terapia steroidea sistemica. Soprattutto in età pediatrica il regime terapeutico più seguito è quello chemioterapico utilizzato nel linfoma di Hodgkin (CHOP: ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone), che ha portato a lunghi periodi di remissione della malattia, ma le ricadute sono frequenti e la prognosi resta comunque poco favorevole11. In questi casi non esiste un approccio terapeutico standardizzato ma ci sono diverse segnalazioni riguardo l'efficacia di anticorpi monoclonali, in particolare il rituximab - anticorpo monoclonale anti-CD20-, il tocilizumab e il siltuximab- anticorpi contro il recettore dell'IL 6- e l'anakinra inibitore dell'IL112-15.


BIBLIOGRAFIA
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G. Paloni, C. Zanchi, J. Schleef, G. Zanazzo, F. Marchetti, A. Ventura. Malattia di Castleman: chi è costei?. Medico e Bambino pagine elettroniche 2012;15(7) https://www.medicoebambino.com/_