Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
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Scarica in formato PDFOttobre 2012 - Volume XV - numero 8
M&B Pagine Elettroniche
Caso contributivo
Fegato
grosso e grasso: poche diagnosi a cui pensare
1U.O.C
di Pediatria e Neonatologia, Azienda Ospedaliera di Ravenna;
2Scuola
di Specializzazione in Pediatria, Università di Ferrara;
3Pediatria
di Famiglia, Faenza;
4U.O.
di Medicina Molecolare, Azienda Ospedaliera Stella Maris di Pisa;
5UO
di Gastroenterologia Pediatrica, Dipartimento di Medicina Clinica e
Sperimentale, Università di Pisa, Azienda Ospedaliera
Universitaria Pisana
Indirizzo
per corrispondenza: federico.marchetti@ausl.ra.it
Large
and fatty liver: few diagnoses to think of
Key
words
Hypertransaminasemia,
Glycogen storage disease type IX, Molecular analysis, Case report
Abstract
The
case of an 8-year-old girl with an isolated hypertransaminasemia
asymptomatic without cholestasis and with moderate
hypercholesterolemia and hepatomegaly with steatosis and glycogen
storage in biopsy is described. Once excluded the commonest
causes of hypertransaminasemia, because of hepatosteatosis, the
differential diagnosis is between a possible Wilson’s
disease and glycogen storage disease VI and IX. Genetic research
has revealed a glycogen storage disease type IX from mutation of
PHKB gene. This mutation is associated with a good prognosis and
it may cause hepatic fibrosis only very rarely. Molecular
analysis allows accurate diagnosis where enzymology is
uninformative and identifies the pattern of inheritance
permitting counselling and family studies. |
La
storia pregressa
Sara
(nome di fantasia) è una bambina di 8 anni, nata a termine da
taglio cesareo. All’anamnesi patologica remota non emergono
particolari problemi; accrescimento ponderale regolare al 25-50°
centile, crescita staturale con deflessione dal 50 al 10° centile
verso i 3 anni di età, poi regolare al 10° centile. Nella
norma le tappe dello sviluppo psico-motorio, salvo modesto ritardo di
deambulazione autonoma (iniziata a 18 mesi). Nell’anamnesi
familiare si segnala ipercolesterolemia nel ramo paterno.
All’età
di 5 anni, in occasione di esami ematici eseguiti in corso di
sindrome influenzale, riscontro di iniziale lieve ipertransaminasemia
(ALT 72 U/L, AST 71 U/L), che si è confermata ai controlli
successivi con valori massimi di ALT 291 U/L e di AST 668 U/L
associata al riscontro clinico di una epatomegalia significativamente
rilevante. Nella norma la funzionalità epatica (assetto
coagulativo, protidemia e protidogramma normali). Non vi è mai
stato riscontro di incremento degli indici di colestasi (GGT e
bilirubina totale e frazionata nella norma). Le CPK erano nella
norma.
All’ecografia
epatica veniva evidenziato un quadro di fegato iperecogeno con
significativa epatomegalia.
Erano
state escluse le cause di ipertransaminasemia dovute a: una infezione
cronica da virus epatotropi (HAV, HBV, HCV, EBV, CMV), alla malattia
celiaca, a una tiroidopatia, alla fibrosi cistica. Gli indici di
flogosi erano nella norma, non era presente ipergammaglobulinemia;
gli autoanticorpi evidenziavano una lieve positività degli
anticorpi anti-muscolo liscio.
Ceruloplasmina
e rame sierico erano nella norma, così come l’emogasanalisi,
l’ammoniemia, il lattato, gli acidi organici urinari e gli
aminoacidi plasmatici, l’acido urico, l dosaggio dell’ACTH
e della cortisolemia. La valutazione della curva da carico di
glucosio e del profilo glicemico, anche dopo digiuno, non avevano
evidenziato alterazioni di rilievo.
Data la
persistenza dell’ipertransaminasemia era stata eseguita presso
un centro di III livello la biopsia epatica con riscontro di una
lieve fibrosi degli spazi portali e di steatosi micro e
macrovacuolare a carico del 15% degli epatociti, aventi un citoplasma
ricco di glicogeno.
Nel
sospetto di una glicogenosi di tipo VI da difetto di fosforilasi, era
stata eseguita l’indagine genetica per la ricerca delle
alterazioni del gene PYGL, risultata tuttavia negativa.
La
diagnosi definitiva non era stata formalizzata e, nei tre anni
successivi, i controlli periodici avevano sempre confermato la
persistenza dell’ipertansaminasemia con discreta epatomegalia,
con condizioni cliniche generali di benessere, senza rilievo di
ipoglicemia.
La
diagnosi
Sara
giunge alla nostra attenzione con l’obiettivo di poter arrivare
a definire la causa dell’ipertransaminasemia.
Alla
nostra prima visita è in buone condizioni generali. E’
in sovrappeso (BMI all’80° percentile), e l’unico
riscontro obiettivo di rilievo risulta essere appunto l’epatomegalia
di consistenza dura, con margini non bene definiti, stimabile (grazie
all’esame ecografico) a livello dell’ombelicale traversa,
in assenza di splenomegalia.
Il quadro
era quello di una sindrome citolitica cronica pura, ovvero di
un’ipetransaminasemia isolata, associata al rilievo “macro
e microscopico” di un’epatomegalia steatosica con lieve
fibrosi e depositi di glicogeno intracellulari. Alla luce di questi
elementi, i passi successivi hanno previsto fondamentalmente di nuovo
la rivalutazione dei principali quadri di malattia da accumulo; in
particolare la normalità del fibrinogeno sierico,
dell’emocromo, dell’assetto marziale, del protidogramma
(e dell’alfa-1 antitripsina), del rame sierico, della
ceruloplasmina e della cupruria (oltre che l’assenza
dell’anello di Kaiser-Fleischer alla valutazione oculistica)
hanno consentito facilmente di escludere le epatopatie secondarie
all’accumulo del fibrinogeno, alla Sindrome di
Schwachmann-Diamond, all’emocromatosi, al deficit di alfa 1
anti-tripsina ed alla malattia di Wilson. Il riscontro di una lieve
ipercolesterolemia (LDL 169 mg/dl, HDL 45 mg/dl, trigliceridi 129
mg/dl), ha consentito l’esclusione di un quadro secondario ad
un deficit di lipoproteina B.
In
considerazione dei depositi di glicogeno a livello epatocitario
documentati dalla pregressa biopsia, alla luce anche della negatività
in particolare della malattia di Wilson, è stata riconsiderata
come prima ipotesi diagnostica la glicogenosi. Nell’ambito
delle glicogenosi, in riferimento alla storia clinica di Sara, la
pregressa esclusione dal punto di vista genetico della glicogenosi di
tipo VI ci ha portato a considerare esclusivamente la forma di tipo
IX da difetto di fosforilasi chinasi.
L’indagine
genetica in tal senso ha documentato la presenza di una mutazione in
omozigosi del gene PHKB (a carico della subunità beta)
confermata dal riscontro della mutazione in eterozigosi in entrambi i
genitori, confermando quindi il sospetto diagnostico.
Il
dosaggio della vitamina D è risultato basso (10,4 mcg/l) con
evidenza alla densitometria ossea di una quadro di osteopenia (z
score: -2 DS).
La
prognosi e il follow-up
La
glicogenosi di tipo IX secondaria a mutazione del gene PHKB risulta
essere associata a una prognosi fondamentalmente favorevole e molto
raramente può essere causa di un quadro evolutivo di fibrosi
epatica. Sara dovrà eseguire controlli laboratoristici annuali
per valutare l’andamento delle transaminasi e la funzionalità
epatica e un follow-up mediante indagine elastometrica (Fibroscan®)
per valutare la componente fibrotica epatica e il suo andamento nel
tempo.
Il
deficit di vitamina D e il quadro di osteopenia riscontrati, note in
diverse forme di glicogenosi, richiederanno invece una
supplementazione con vitamina D e calcio, con la rivalutazione della
densitometria ossea.
La lieve
ipercolesterolemia, ascrivibile sia alla patologia da accumulo che
teoricamente anche alla sola ipercolesterolemia familiare del
gentilizio paterno (vista l’assenza di ipertrigliceridemia che
può essere presente nella glicogenosi), sarà trattata
esclusivamente con un programma dietetico che riduca il rischio di un
incremento ponderale e che preveda l’esclusione di alimenti
ricchi di colesterolo.
L’ipertransaminasemia
rappresenta una delle alterazioni di laboratorio con cui spesso il
pediatra si trova a confrontarsi. Si parla di ipertransaminasemia
lieve in caso di incremento ≤ 2 x N, moderata da 2 a 10 x N e
severa/marcata per incremento ≥ 10 x N. Un quadro transitorio e di
entità lieve/moderata è frequente in occasione di
comuni infezioni virali, mentre una persistenza di elevati valori di
transaminasi richiede sempre un’indagine accurata in quanto
potenziale espressione di patologie severe1,2.
L’ipertransaminasemia,
transitoria o persistente, va sempre valutata, ai fini di un corretto
inquadramento diagnostico, nell’ambito dei quadri riportati nel
Box 11.
Il quadro
di Sara, data la presenza di un persistente e asintomatico aumento
delle transaminasi (con valori tra 2 e 10 volte la norma) in assenza
di alterazione degli indici di colestasi, rientrava nell’ambito
di una sindrome citolitica
cronica pura, espressione di un danno isolato e persistente a carico
dell’epatocita. Le cause della sindrome citolitica cronica pura
sono riportate nella Tabella I3.
Quando
l’ipertransaminasemia isolata si associa ed un’epatomegalia
steatosica le ipotesi diagnostiche si dovrebbero concentrare
principalmente su due quadri: la glicogenosi (GSD) ed la malattia di
Wilson.
Sindrome
citolitica pura (acuta e cronica): è caratterizzata da
un aumento delle transaminasi con valori di gamma GT normali.
Espressione di un danno a carico dell’epatocita con
risparmio del colangiocita, le forme acute vedono un marcato
incremento delle transaminasi (≥ 10 volte il valore massimo di
norma) e talvolta delle gammaGT (max ≤ 2 x N) e risultano
essere quadri sintomatici potenzialmente associati ad
insufficienza epatica acuta (epatite acuta infettiva/autoimmune o
epatite acuta tossica). Nella forma cronica l’incremento
delle transaminasi risulta essere invece meno marcato (valori in
genere compresi tra 2 e 10 x N) ed i valori di gamma GT sono
sempre normali; tipicamente si tratta di forme asintomatiche o
paucisintomatiche con riscontro dell’ipertransaminasemia
occasionale.
Sindrome
citolitica mista (acuta e cronica): è l’espressione
di un danno a carico dell’epatocita e del colangiocita. La
forma acuta, solitamente sintomatica, è caratterizzata da
un’improvvisa e marcata elevazione delle transaminasi (≥
10 x N) e delle gamma GT (≥ 5 x N), mentre nelle rare forme
croniche, tipicamente paucisintomatiche (prurito isolato, ma
frequente riscontro di un’epatomegalia di consistenza
aumentata espressione della malattia epato-biliare), l’aumento
di transaminsasi e gamma GT è compreso tra valori 2 e 10 x
N. |
Tratto
da referenza n.3 |
Nel
nostro caso, in particolare, il quadro di glicogenosi risultava
altamente probabile in considerazione sia dell’esclusione delle
altre cause più comuni di danno epatocitario che soprattutto
dell’evidenza istologica di depositi di glicogeno
intraepatocitari con aspetti di iniziale fibrosi.
Le GSD di
tipo IX (così come quella di tipo IV) tendono ad esordire
nella prima infanzia (tra 1 e 5 anni di vita) con un’epatomegalia
di solito marcata, associata ad un lieve-moderato rialzo degli enzimi
epatici, del colesterolo e trigliceridi2,4. Può
essere presente ipotonia muscolare e ritardo di crescita; in caso di
digiuno prolungato possono inoltre verificarsi episodi di
ipoglicemia2,4. Raramente è presente una acidosi
lattica e un aumento dell’acido urico.
La storia
naturale della malattia epatica nelle GSD di tipo IX e anche di tipo
VI è favorevole nella stragrande maggioranza dei casi e solo
eccezionalmente vi è l’evoluzione in un quadro di severa
fibrosi epatica. Non occorre di solito alcun accorgimento specifico
se non l’osservazione della crescita. La dieta deve essere
libera, con pasti relativamente frequenti. Nei rarissimi casi di
bambini che hanno un significativo rallentamento della crescita e/o
episodi di ipoglicemia si può pensare, nei primi anni di vita,
ad una enterale notturna con carboidrati complessi (ad es. con la
maizena).
Nello
specifico della glicogenosi di tipo IX la prevalenza stimata è
di circa 1 caso su 100.000 nati, ed è causata da un deficit di
fosforilasi chinasi (PhK), enzima che svolge un ruolo chiave nella
regolazione della glicogenolisi. La PhK si compone di quattro copie
di ciascuna delle quattro subunità (alfa, beta, gamma,
calmodulina) codificate da geni che mappano su cromosomi diversi e
che sono espresse in modo diverso dai tessuti. La GSD IX comprende in
realtà un gruppo di difetti congeniti clinicamente e
geneticamente eterogenei5-7 tra cui:
- GSD da deficit di PhK epatica: forma più comune secondaria alla mutazione dei geni PHKA2 e PHKG2, codificanti per le isoforme epatico-specifiche delle subunità alfa e gamma della PhK (rispettivamente a trasmissione X linked ed autosomica recessiva);
- GSD da deficit di PhK muscolare: molto rara, secondaria alla mutazione dei geni PHKA1 e PHKG1, codificanti per le isoforme muscolo-specifiche delle subunità alfa e gamma del PhK (fino ad ora sono note solo mutazioni del gene PHKA1 a trasmissione X-linked);
- GSD da deficit di PhK epatica e muscolare: secondaria alla mutazione del gene PHKB (codificante per la subunità beta della PhK), a trasmissione autosomica recessiva.
Nel corso
degli ultimi anni si è resa sempre più evidente la
variabilità fenotipica della GSD di tipo IX e questa sembra
essere discretamente correlata alle specifiche mutazione genetiche
che determinano il difetto di PhK6. La mutazione del gene PHKB,
riscontrata nella nostra bambina, dalla prevalenza attualmente ancora
poco nota, pur presentando un coinvolgimento epatico e muscolare può
anche non determinare un incremento dei valori di CPK e presenta di
solito un quadro fenotipico di grado lieve6. Al contrario
un fenotipo severo sembra essere associato alla mutazione PHKG2,
mentre la mutazione PHKA2 presenta una espressività fenotipica
variabile6.
Per
quanto riguarda il riscontro di un’alterata mineralizzazione
ossea, complicanza nota nelle glicogenosi, questa è dovuta a
meccanismi fisiopatologici ancora poco noti e non chiaramente
correlabili né ad alterazioni nei meccanismi di omeostasi di
calcio e fosforo, né a diretti danni d’organo7.
CONCLUSIONI
Nella
storia di Sara il lungo e a tratti difficile iter diagnostico, pone
alcuni riflessioni su un necessario tentativo di semplificazione
nell’approccio da seguire di fronte ad un caso di sindrome
citolitica cronica pura con epatomegalia marcata e steatosi epatica.
In questi casi vanno pensate ed escluse in prima istanza la malattia
di Wilson e le forme possibili di glicogenosi con interessamento
epatico (III, VI, IX) che a volte possono presentarsi anche con il
solo riscontro (per quanto riguarda la tipo VI e IX) di una
ipertransaminasemia ed epatomegalia con steatosi, senza altra
rilevante sintomatologia associata. L’attuale disponibilità
delle indagini molecolari per i difetti del gene della PhK può
essere di valido aiuto per arrivare ad una precisa definizione della
diagnosi, secondo alcuni autori risparmiando indagini invasive7.
La nota correlazione genotipo/fenotipo per alcuni dei difetti del
gene PhK può consentire inoltre di meglio caratterizzare la
futura evoluzione clinica (nella maggioranza dei casi benigna),
aspetto di fondamentale importanza, come nel nostro caso, anche per
le informazioni da dare ai genitori.
Bibliografia
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