Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
Dicembre 2003 - Volume VI - numero 10
M&B Pagine Elettroniche
Seminari degli specializzandi
Puberta'
precoce, pseudopuberta' e affini
Clinica
Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo, Trieste
COME
INIZIA LA PUBERTA' ?
La
pubertà inizia con la comparsa dei caratteri sessuali
secondari, quelli che “si vedono”, cioè sviluppo del seno
nella bambina e aumento delle dimensioni dei testicoli nel maschio.
Progredisce e si completa nel giro di 3-4 anni con il raggiungimento
della maturità sessuale e la capacità di procreare. La
pubertà inizia, quando l'ipotalamo inizia a rilasciare
impulsi di GnRH di una certa ampiezza e frequenza, che stimolano
l'ipofisi a produrre gonadotropine. Tra gli stimoli che inibiscono
tale processo ricordiamo lo stress e tra gli attivatori, invece, la
leptina, che viene prodotta dagli adipociti.
QUAL'E'
L'EPOCA DI INIZIO CONSIDERATA “NORMALE” ?
Di norma
i primi segni di sviluppo puberale compaiono tra i 8 e i 13 anni
nelle femmine e tra i 9 e i 14 nei maschi.
QUANTO
SI CRESCE DURANTE LA PUBERTA'?
Lo scatto
di crescita puberale porta a un guadagno totale in termine di
centimetri nelle femmine pari a 20-25 e nei maschi pari a 25-30.
Mentre
nelle bambine lo scatto di crescita puberale avviene precocemente e
inizia contemporaneamente allo sviluppo del seno, nei maschi lo
scatto di crescita puberale avviene molto più tardi, a metà
circa del corso dello sviluppo puberale.
COSA
SI INTENDE PER PUBERTA' PRECOCE?
Si
definisce classicamente pubertà precoce vera la comparsa dei
primi segni di sviluppo puberali a un'età inferiore agli
otto anni nella femmina e inferiore ai nove anni nel maschio.
Ovviamente
questi limiti traggono origine da considerazioni statistiche, date
dalla comparsa della pubertà considerata normale nella
popolazione di appartenenza. Ricordiamo, infatti, che il momento di
inizio e di conclusione puberale sono sotto il controllo genetico e
possono variare nei diversi gruppi etnici.
La
pubertà precoce è molto più frequente nelle
femmine che nei maschi, ma mentre in questi ultimi non pone
particolari problemi diagnostici e terapeutici, nelle femmine può
rappresentare un problema più complesso.
Uno
studio del 1997 su circa 17000 bambine nordamericane ha evidenziato
l'anticipazione dello sviluppo puberale, in particolare di circa un
anno sia nelle bambine bianche che in quelle di colore, suggerendo la
necessità di riconsiderare la definizione di pubertà
precoce.(1)
Peraltro,
in questo studio veniva rilevato soltanto un inizio piu' precoce
della pubertà a fronte di un età del menarca pressocchè
invariata rispetto al passato. Va inoltre considerato che la
valutazione delle pazienti era effettuata solo con l'ispezione dei
caratteri sessuali secondari, senza alcun follow-up endocrinologico.
Una
Commisione della Società Endocrinologica Pediatrica ha
comunque individuato nell'età cronologica di 7 anni il
limite al di sotto del quale la comparsa dei segni puberali richiede
un approfondimento completo; invece tra 7 e 8 anni solo l'evidenza
di fattori aggravanti (sospetto di patologia neurologica,
accelerazione della velocità di crescita e età ossea
avanzata di oltre 2 anni rispetto all'età cronologica oppure
la presenza di problemi psicologici) costituirebbe indicazione a un
approfondimento diagnostico.(2)
A questi
articoli, sono seguite delle critiche sia in America che in Italia.
Rosenfield e collaboratori
(3) invitavano alla prudenza in quanto, anche se lo sviluppo
puberale dopo i 6 anni di età è spesso lentamente
progressivo e ha una buona prognosi, non si può non
considerare il rischio di perdere alcuni casi patologici con gravi
conseguenze prognostiche. Cisternino e collaboratori (4)
in uno studio multicentrico su 428 bambine affette da pubertà
precoce centrale hanno trovato la presenza di anomalie neurogene nel
16% delle bambine, di queste la pubertà era iniziata tra i 7 e
gli 8 anni di età; gli autori prudentemente avanzavano
l'ipotesi di una possibile associazione tra lo sviluppo neurologico
e la precoce attivazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, e
chiedevano una maggior attenzione diagnostica anche in un'età
border-line, con l'intento possibilmente di prevenire le sequele
neurologiche con una diagnosi precoce.
COME
POSSIAMO CLASSIFICARE LA PUBERTA' PRECOCE ?
Parlando
di pubertà precoce dobbiamo distinguere tra PUBERTA'
PRECOCE VERA o GnRH-dipendente e PSEUDOPUBERTÀ PRECOCE
(GnRH-INDIPENDENTE), e poi ricordiamo LE FORME INCOMPLETE
(TELARCA PREMATURO, PUBARCA PREMATURO E MENARCA PREMATURO).
COS'E'
LA PUBERTA' PRECOCE VERA?
La
pubertà precoce vera è dovuta a un'attivazione
precoce della secrezione ipotalamica di GnRH con l'ampiezza e la
frequenza della pulsatilità propria della pubertà
fisiologica e conseguente maturazione completa delle gonadi e
comparsa dei segni puberali. Pertanto si tratta di una pubertà
completa, riguardante sia i caratteri sessuali primari che secondari,
isosessuale. Può essere ulteriormente distinta in:
- Idiopatica, a sua volta classificabile in familiare e non; la forma idiopatica familiare si caratterizza appunto per la familiarità e per un anticipo solo modesto (sotto i 7 anni)
- da causa organica; tra queste, l'amartoma ipotalamico è la lesione più frequente.
QUAL'E'
LA SUA FREQUENZA ?
E' una
condizione, come dicevamo in precedenza molto piu' frequente nelle
femmine che nei maschi con rapporto F:M di circa 10:1.
Per
quanto riguarda la distribuzione delle cause della pubertà
precoce vera, da uno studio realizzato in Belgio nel periodo
1989-1997 (5)
si nota come nelle femmine la causa di gran lunga piu' frequente
sia quella idiopatica (oltre il 50%), mentre nei maschi la causa è
ORGANICA nei 2/3 dei casi.
COME
CI COMPORTIAMO ?
I.
Inizialmente osserveremo la progressione dello sviluppo dei
segni puberali (dandoci un tempo di tre mesi).
II.
La tappa successiva sarà richiedere un Rx polso per valutare
l'avanzamento dell'età ossea.
III.
Per stabilire se si tratta di pubertà precoce vera e
distinguerla da una pseudopubertà o dalle forme incomplete,
doseremo le gonadotropine dopo carico con GnRH (GnRH 100 _g/m2
e.v., max 100 _g) per valutare il rapporto FSH/LH, che in una pubertà
precoce vera risulterà invertito e quindi inferiore a uno.
IV.
Nelle femmine eseguiremo anche una ecografia pelvica per
rilevare il volume ovarico e valutare il rapporto corpo/collo che
nella pubertà precoce vera a favore del corpo.
V.
Una volta posta la diagnosi andrà esclusa una organicità
con una RMN.
Possibili
risposte al test di carico con il GnRH (LHRH)
Pub.prec.vera | Telarca
prematuro | Prepubere | Pseu.pub.prec. | |
LH | Molto
Aumentato | Invariato
/
Aumentato | Aumentato | Invariato
/
Diminuito |
FSH | Aumentato | Molto
Aumentato | Molto
Aumentato | Invariato
/
Diminuito |
QUALI
SONO GLI SCOPI DEL TRATTAMENTO?
Far
regredire i segni di una maturazione sessuale anacronistica che
pertanto può turbare la stabilità emotiva e psichica
del paziente e rallentare la velocità di crescita, tentando di
garantire una statura definitiva accettabile, seppur spesso inferiore
a quella prevista secondo il bersaglio corretto per il sesso.
CHI
TRATTARE?
Mentresotto i sei anni il trattamento è sempre, o quasi,
utile per preservare l'altezza potenziale, non necessariamente
tutte le bambine tra i sei e gli otto anni devono essere
trattate. In questo caso sicuramente trarranno beneficio dal
trattamento quelle con età ossea avanzata (> ai 2 anni)
e con una rapida progressione. (6)
Solo dopo una esauriente conversazione con i genitori andrà
presa di comune accordo una decisione se trattare o non trattare il
bambino, tenendo in considerazione anche gli aspetti psicologici.
COME?
La
pubertà precoce vera si tratta con gli analoghi del GnRH, la
via di somministrazione utilizzata è quella intramuscolare,
che consente la somministrazione ogni 4 settimane.
FINO
A QUANDO?
Il
trattamento viene continuato nelle bambine fino ai 12 anni di età
ossea e nei maschi fino ai 13-14 anni di età ossea per non
perdere lo spurt puberale a fine trattamento.
(6)
COSA
SUCCEDE UNA VOLTA RIMOSSO IL TRATTAMENTO?
La
pubertà evolve in modo perfettamente normale, con comparsa
dopo 12-15 mesi delle mestruazioni nelle bambine e di livelli
puberali di testosterone nei maschi.(5)
QUALI
CONTROLLI DURANTE E DOPO IL TRATTAMENTO?
Ogni sei
mesi controlleremo il bambino dal punto di vista auxologico (peso,
altezza, segni puberali), ripeteremo un Rx polso per rivalutare l'età
ossea, doseremo le gonadotropine dopo carico con GnRH e valuteremo lo
sviluppo ovarico e uterino con l'ecografia pelvica.
PSEUDOPUBERTA'
PRECOCE
La pseudo
pubertà precoce (altrimenti denominata pubertà precoce
periferica o incompleta o gonadotropina-indipendente) è
caratterizzata dalla comparsa di alcuni caratteri sessuali secondari
con perdita della sequenza fisiologica in assenza dell'attivazione
dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi.
Caratteristicamente
il dosaggio delle gonadotropine dopo la somministrazione del GnRh
dimostra valori di LH e di FSH ridotti.(7)
A seconda
del sesso del paziente e degli ormoni prodotti, la pseudopubertà
precoce può essere distinta in una forma isosessuale
(concordanza tra il sesso e l'ormone prodotto) o in una formaeterosessuale (aumentati livelli ematici di estrogeni nei
maschi o di androgeni nelle femmine).
LE
CAUSE DI PSEUDOPUBERTA' PRECOCE
Sono
fondamentalmente riconducibili ad alterazioni enzimatiche
dell'ormonogenesi delle ghiandole surrenali o della tiroide, a
processi neoplastici ormono-secernenti o a formazioni cistiche
dell'ovaio. Le più frequenti sono il deficit di
21-idrossilasi o meno comunemente di 11-_-idrossilasi; determinano un
aumento degli androgeni in circolo.(8)
Cause
più frequenti di pseudopubertà precoce:
|
COME
CI COMPORTIAMO?
L'anamnesi
familiare e l'esame obiettivo associati alla radiografia del carpo
e all'ecografia pelvica supportati dai risultati degli esami
laboratoristici potranno rivelare la causa responsabile.(7,9)
Il
trattamento terapeutico può essere sia medico (cortisone nella
sindrome surrenogenitale, tiroxina nell'ipotiroidismo) sia
chirurgico a seconda dell'eziologia.
Tumori
secernenti ormoni | Tumori
disembriogenici | Snd.
Surreno-genitale | Ipotiroidismo | GN
ectopiche | Cisti
secernenti estrogeni | |
Testosterone | Aumentato | Aumentato
/ Invariato | Aumentato | Aumentato | ||
17-_-estradiolo | Aumentato | Aumentato
/ Invariato | Aumentato | |||
ß-eta
-hCG | Aumentato | |||||
α-lfa-FP | Aumentato | |||||
17-OH-progest. | Aumentato | |||||
DHEA-S | Aumentato | |||||
FT4 | Aumentato | |||||
TSH | Aumentato |
TELARCA
PREMATURO (TP)
Il
telarca prematuro si definisce come lo sviluppo precoce della
ghiandola mammaria, senza un significativo sviluppo dei capezzoli e
delle areole, mono o bilaterale in assenza degli altri segni della
maturità sessuale (peli pubici, sviluppo delle piccole labbra
e dell'utero).(9)
Questo
disturbo insorge tipicamente prima dei 2 anni e raramente dopo i 4
anni, regredisce nella maggior parte dei casi nei 6 mesi o nei 6 anni
successivi alla diagnosi. In un piccolo gruppo di bambine il TP si
mantiene sino alla pubertà.(10)
E' una
condizione benigna che non pregiudica lo sviluppo e la fertilità
delle bambine affette e può essere indotta o da un'aumentata
secrezione endogena di estrogeni (i livelli di estradiolo sono
sensibilmente più elevati nelle bambine con TP) o da un
aumentato apporto estrogenino attraverso la dieta (il problema è
più sentito negli USA dove l'impiego degli estrogeni
nell'allevamento è consentito) o con l'uso di preparati ad
uso topico (trattamento delle sinecchie delle piccole labbra,
leucorrea da alterata flora vaginale).(11)
La
misurazione del volume ellissoide dell'utero mediante esame
ecografico (V=diametro longitudinale x diametro traverso x diametro
anteroposteriore x 0,523) è il metodo più sensibile e
specifico per distinguere il telarca prematuro dalla pubertà
precoce vera.(12)
Non è
necessario intraprendere alcun trattamento se non un attento
follow-up, poiché è stato osservato che alcune forme
possono evolvere in un quadro di pubertà precoce vera.(13)
Lo
sviluppo della ghiandola mammaria in assenza di altri segni
estrogenici è quasi sempre il risultato di un telarca
prematuro.
Il
telarca esagerato è una condizione caratterizzata dalla
presenza di ghiandole mammarie aumentate di volume associate ad
accelerazione della crescita o avanzamento della maturazione ossea
talora con ovaie e utero aumentati di volume. Differisce dalla
precocità sessuale poiché è spontaneamente
regressiva.
PUBARCA
O IRCARCA PREMATURO
Il
pubarca o ircarca prematuro si definisce come la comparsa precoce di
pelo pubico o ascellare (ircarca) prima degli 8 anni nelle femmine e
di 9 anni nei maschi in assenza degli altri segni di maturità
sessuale o di virilizzazione; è provocata da un'aumentata
secrezione di androgeni deboli di origine surrenalica. (14)
E'una
condizione benigna che non interferisce con lo sviluppo fisiologico
puberale e non necessita di alcun trattamento.(15)
Il
livello sierico delle gonadotropine in condizioni basali o dopo
stimolazione con il GnRh test evidenziano livelli prepuberali. L'età
ossea può essere lievemente avanzata per l'età
cronologica senza compromettere la statura finale.(15)
La
comparsa di effetti androgenici generalizzati quali l'aumento di
volume del pene o del clitoride, l'aumento staturale, l'irsutismo
o l'abbassamento del tono della voce devono indurre il medico ad
escludere la presenza di una sottostante neoplasia androgeno
secernente o un'iperplasia congenita surrenale da deficit
enzimatico mediante un prelievo per il dosaggio del testosterone, del
DHEAS e del 17-idrossiprogesterone.
MENARCA
PREMATURO
E' una
condizione rara caratterizzata dalla comparsa di perdite ematiche
vaginali periodiche senza altri segni di sviluppo sessuale
secondario. Il sanguinamento può manifestarsi già
all'età di 1 anno e protrarsi per alcuni anni per poi
cessare fino alla comparsa del menarca fisiologico.
Può
essere la prima manifestazione della sindrome di McCune-Albright o di
un ipotiroidismo giovanile.
Prima di
confermare la diagnosi di menarca prematuro è necessario
escludere le cause più frequenti e talora più gravi
quali le lesioni traumatiche o infettive della vagina o della
cervice, le neoplasie (rabdomiosarcomi), i corpi estranei,
l'esposizione a fonti estrogeniche esogene o l'abuso sessuale.
Il
menarca prematuro è una condizione benigna che non necessita
di alcun trattamento e non pregiudica la fertilità futura.
“THELARCHE
VARIANT”
E' una
particolare condizione descritta nell'ultimo decennio
caratterizzata da quadri clinici a metà tra il telarca
prematuro e la pubertà precoce di origine centrale. Nelle
bambine affette si riscontra sempre uno sviluppo mammario talvolta
associato ad un sanguinamento vaginale in assenza della pulsatilità
gonadotropinica e con una risposta di tipo prepubere al GnRH
test.(16)
E'
anche questa una condizione benigna che non necessita di alcun
trattamento.
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