Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
Marzo 1999 - Volume II - numero 3
M&B Pagine Elettroniche
Il punto su
La
malattia di Creutzfeldt-Jakob e le sue varianti (compresa la "mucca
pazza")
Fino a 30
anni fa la malattia di Creutzfeldt-Jakob (MCJ) era una forma oscura
di demenza, conosciuta solo da pochi. Oggi è un nome
conosciuto da tutti, usato per indicare la più importante
delle encefalopatie spongiformi trasmissibili, cioè le
malattie da prioni e delle sue varianti.
Le
malattie da prioni comprendono ormai un elevato numero di malattie
sia degli animali che dell'uomo (Vedi tabella n.1). Tutte hanno un
lunghissimo periodo d'incubazione, misurabile in mesi o anni e tutte
sono caratterizzate da un periodo di gravità crescente, che
porta a morte in qualche mese. In nessuna di esse è evocato un
processo immune e tutte sono caratterizzate dalla comparsa di un
processo patologico non infiammatorio, limitato al sistema nervoso
centrale (SNC). La sola macromolecola associata all'infezione è
una sialoglicoproteina isoforme, chiamata proteina prione
(PrP). Questi agenti trasmissibili sembrano avere a comune i
meccanismi della patogenesi e probabilmente una comune origine. Anche
se esistono barriere di specie contro la diffusione delle
encefalopatie spongiformi trasmissibili, queste barriere sono più
impenetrabili per alcune specie che per altre. In tutte le specie
colpite la infettività è risultata maggiore nel tessuto
cerebrale, anche se è presente in alcuni tessuti periferici;
tutti i liquidi corporei non mostrano infettività, eccetto il
liquido cerebrospinale.
Tabella
n. 1
Encefalopatie
spongiformi trasmissibili (Malattie da prioni) | |
Ospite | Malattie |
Malattie
animali | Scrapie
(pecore e capre)
Encefalopatia
trasmissibile del visone
Malattia
debilitante del cervo e dell'alce
Encefalopatia
spongiforme bovina
Encefalopatia
spongiforme trasmissibile di altri ruminanti domestici e
selvaggi
Encefalopatia
spongiforme dei felini (gatto domestico, puma, ocelot e altri) |
Malattie
umane | Kuru
Malattia
di Creutzfeldt-Jakob sporadica
Malattia
di Creutzfeldt-Jakob familiare
Malattia
di Gerstmann-Straussler-Scheinker
Insonnia
familiare fatale
Nuova
variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob |
I
prioni
Sia da
esperienze nell'uomo che negli animali è risultato che i
prioni sono resistenti al trattamento che inattiva l'acido nucleico e
i virus (alcol, formalina, radiazioni ionizzanti, proteasi e
nucleasi), mentre sono inattivati dai trattamento che distruggono le
proteine, come l'autoclave, il fenolo, i detergenti e i limiti
estremi del pH. Il prione (PrPsen) è, come si è visto,
una proteina isoforme, presente anche nelle cellule normali,
proteasi-sensibile, mentre il prione associato alla malattia è
proteasi-resistente (PrPres): nei processi patologici il PrPsen ha
subito una modificazione conformazionale a PrPres. Questi prioni
proteasi-resistenti si accumulano nelle cellule del SNC, ne alterano
la funzione e portano alla vacuolizzazione e alla morte.
E' stato
accertato che mutazioni nel gene che codifica il PrP porta alla
proteasi-resistenza e quindi alle modificazioni spongiformi. Animali
che mancano del gene PrP non si infettano con lo scrapie,
un'osservazione che mostra con sicurezza che il PrPres è
necessario per l'insorgere della malattia.
Nell'agnello
l'infezione, intorno all'anno di età, si ritrova nel tessuto
linfatico e nell'intestino, suggerendo in tal modo la via alimentare
di trasmissione. A due anni il cervello è già infetto:
in questa sede l'infezione aumenta lentamente fino alla comparsa
nell'anno successivo delle caratteristiche modificazioni spongiformi,
mentre si manifesta la malattia clinica,. Probabilmente sono
possibili molte vie d'invasione del sistema nervoso, da quella lungo
i nervi, a quella attraverso il tessuto linfatico fino a quella dei
linfociti B differenziati.
La
malattia di Creutzfeldt-Jakob sporadica
La MCJ
sporadica, rappresenta la forma classica del quadro clinico; essa ha
un'incidenza di 0,5-1,5 casi per milione di abitanti per anno: non ha
distribuzione stagionale, non ha variazioni d'incidenza per anno, non
presenta accumuli di casi con distribuzione geografica. Non sono
stati messi in evidenza fattori di rischio; non ci sono prove di
diffusione placentare. Viene esclusa qualsiasi comunicabilità
documentata. Colpisce soprattutto (80% dei casi) soggetti in età
fra 50 e 70 anni: in un terzo dei casi si manifesta inizialmente con
stanchezza, disordini del sonno e diminuzione dell'appetito; in un
altro terzo con sintomi neurologici, come perdita della memoria,
confusione e comportamenti atipici; nell'ultimo terzo insorgono
segni focali, come atassia, perdita della visione, emiparesi,
amiotrofia. La diagnosi scaturisce dalla progressione dei sintomi e
dei segni. Negli ultimi stadi della malattia il paziente diviene
muto, acinetico e può presentare anche mioclono. Il tempo di
sopravvivenza medio dopo la diagnosi è di 5 mesi: l'80% muore
entro un anno.
Il
liquor, che abbiamo visto essere invaso dai prioni (riscontro di una
proteina cerebrale conosciuta come 14-3-3), ha una pressione normale,
normali livelli di immuno-globuline, e ha un livello normale o
lievemente elevato di proteine. L'EEG, inizialmente normale, mostra
successivamente quadri relativamente specifici. La TC negli stadi
avanzati della malattia un'atrofia generalizzata progressiva, mentre
la RM mostra segnali iperintesi a livello dei gangli della base.
L'esame
istologico del cervello con la dimostrazione dei PrPres è
l'accertamento diagnostico per eccellenza. L'aspetto spongiforme,
la perdita neuronale e la gliosi ne sono gli aspetti più
importanti.
La
trasmissione sperimentale è stata ottenuta con omogenati di
cervello, di midollo spinale o di tessuti oculari; precauzioni
debbono essere prese per chi cura i pazienti con MCJ, ma senza
ricorrere a mascherine o guanti. La malattia può comunque
essere trasmessa attraverso i trapianti, con l'uso di strumenti
contaminati e l'assunzione di sostanze (farmaci), che siano stati
ottenuti da tessuti umani.
Di
recente la forma sporadica è stata messa in evidenza con
precedenti interventi chirurgici, attraverso i quali può
essere avvenuta una contaminazione non riconosciuta.
La
malattia di Creutzfeldt-Jakob iatrogena
I
chirurghi hanno trasmesso la MCJ attraverso diverse modalità,
quali i trapianti di dura e di cornea, l'inserzione di elettrodi
stereotattici, l'inadeguata sterilizzazione degli strumenti. Ma la
trasmissione è possibile anche per la somministrazione di
estratti di ipofisi, preparati allo scopo di somministrare ormone
della crescita: si tratta di una casistica che ormai raggiunge e
supera i 100 casi. Il più grande numero di questi si è
verificato in Francia, dove la malattia si è sviluppata nel
2,5% di tutti i riceventi, con un periodo medio d'incubazione di 8
anni; in altri Paesi l'incidenza è stata inferiore, mentre il
periodo d'incubazione è risultato più lungo.
Probabilmente queste differenze riflettono il minor grado di
contaminazione del prodotto, che è risultato in stretta
dipendenza dai protocolli di estrazione dell'ormone.
Per
quanto riguarda il sangue e i derivati del sangue, il dibattito è
ancora aperto. Mentre nessuna prova sicura è stata ottenuta
negli emofilici e nei politrasfusi, esistono alcune descrizioni
aneddotiche della malattia dopo somministrazione di derivati del
sangue umano. In particolare esistono alcune descrizioni di malattia
in gatti, iniettati per via endocerebrale con sangue di pazienti con
MCJ.
La
malattia di Creutzfeldt-Jakob familiare
Dal 10 al
15% delle persone con MCJ ha una storia familiare, caratteristica di
una malattia a trasmissione ereditaria di tipo autosomico dominante.
In queste famiglie sono state trovate mutazioni puntiformi, delezioni
o inserzioni nella sequenza del gene per il PrP, situato sul braccio
corto del cromosoma 20. Sono state così descritte più
di 20 mutazioni diverse a carico di questo gene, associate con
fenotipi, clinicamente tipici della MCJ, con modificazioni
spongiformi del SNC. In Calabria di recente sono stati descritti
numerosi casi della forma familiare di MCJ (17 casi in 8 famiglie
italiane, non imparentate fra loro), per una mutazione puntiforme del
codone 200.
n
linea di massima la forma familiare ha un inizio più precoce e
una durata superiore alla malattia che si presenta in modo sporadico.
Il quadro EEG tipico manca e la proteina 14-3-3 si ritrova nel
liquor solo nel 50% dei casi.
Alcune
mutazioni portano a fenotipi differenti: la malattia di
Gerstmann-Straussler-Scheinker e l'insonnia familiare fatale per
esempio.
L'encefalopatia
spongiforme bovina e la nuova variante della malattia di
Creutzfeldt-Jakob
Nella
primavera del 1985 nel Regno Unito fu notato che molte mucche
presentavano un comportamento aggressivo, accompagnato da atassia e
da cadute. I reperti anatomo-patologici mostrarono lesioni
spongiformi con gliosi e perdita neuronale, simili a quelle che si
osservano nello scrapie. Il numero delle mucche colpite raggiunse
progressivamente cifre notevolissime, che raggiunse il massimo nel
1992 con 36.000 capi. L'epidemia si sviluppò quando le mucche
furono alimentate con diete che contenevano materiale, ricavato da
pecore, morte per scrapie. La malattia si era poi diffusa
ulteriormente, quando altro materiale da mucche infette venne
aggiunto all'alimentazione delle mucche. L'infettività della
dieta era aumentata da alcune semplificazioni, introdotte nella
preparazione degli alimenti.
La
encefalopatia spongiforme bovina (ESB) è stata trasmessa a un
grande numero di specie, anche con la somministrazione per bocca di
materiale infetto. L'infettività della mucca è limitata
al cervello, al midollo spinale, alla retina e all'ileo. Nessuna
infettività nel muscolo, nel latte e nel sangue.
Dopo 4-5
anni il numero delle mucche colpite diminuì in modo brusco
Un certo
numero di casi di ESB è stato riscontrato anche in altri
Paesi, sia per mucche importate dal Regno Unito che per mucche locali
alimentate con diete importate. Gatti domestici, ruminanti esotici,
felini selvaggi e una scimmia rhesus sono morti per encefalopatia
spongiforme, probabilmente per aver mangiato carne od ossi infetti.
Fra il
1992 e il 1997 sono stati riscontrati nel Regno Unito 26 casi della
cosiddetta nuova variante di MCJ: la distribuzione dei casi è
omogenea, infatti la maggior concentrazione, rilevata nel Kent, è
probabilmente un evento casuale Si tratta di pazienti più
giovani di quelli della forma familiare di malattia, con precoci e
preminenti manifestazioni psichiatriche e comportamentali, parestesie
e disestesie persistenti. In tutti si sviluppa un'atassia
cerebellare: il decorso della malattia è prolungato. L'EEG è
di aspetto normale, mentre l'esame al tavolo anatomico mostra placche
diffuse e ben evidenti di PrPres (Vedi tabella n.2). Nessuno di
questi pazienti ha una mutazione nel gene del PrP, mentre tutti sono
omozigoti per la metionina al codone 129. Tutti i pazienti hanno
mangiato carne, salvo uno che è divenuto vegetariano nel 1991.
Nessuno, che si sappia, ha mangiato cervello, ma spesso sono stati
inclusi nella loro dieta frattaglie, cervello e midollo spinale,
sotto forma di hamburger, di salse e di carne in vario modo trattata.
L'origine di questi casi è ritenuta come successiva
all'ingestione di prodotti di carne contaminata, derivata da bovini
con ES, di cibi derivati da ruminanti e frattaglie. Altri ritengono
che il rilievo di questa variante nei pazienti più giovani,
sia un artefatto, legato all'intensa sorveglianza.
Ma
recenti ricerche di laboratorio forniscono prove che gli agenti
causali della nuova variante di MCJ e quelli della ESB hanno
un'origine comune, mentre appaiono diversi sia dalla forma sporadica
di MCJ sporadica che da quella iatrogenica. Tuttavia l'origine
comune di questi prioni non prova in modo sicuro che gli uomini si
siano infettati mangiando tessuto nervoso di bovini e prodotti di
altri animali.
Tabella
n.2 -
Confronto
fra malattia di Creutzfeldt-Jakob nuova variante e forma
sporadica | ||
Caratteristiche | Nuova
variante | Forme
sporadiche |
Età
media all'inizio, in anniMalattie animali | 29 | 60 |
Durata
media della malattia, in anni | 14 | 5 |
Segni
clinici precoci, più consistenti e più evidenti | Alterazioni
psichiatriche, sintomi sensoriali | Demenza,
mioclono |
Segni
cerebellari (% di pazienti) | 100 | 40 |
Complessi
periodici EEG (% di pazienti) | 0 | 94 |
Modificazioni
anatomo-patologiche | Diffuse
placche amiloidee | Placche
sparse nel 10% |
Recenti
pubblicazioni hanno documentato che la biopsia tonsillare permette di
diagnosticare la variante della MCJ, senza dover ricorrere alla
biopsia cerebrale.
Merita a
questo punto ricordare quanto è avvenuto alla fine del 1996 in
Italia, unico Paese in tutto il mondo, nel quale venne deciso dal
Ministero della Sanità il ritiro di un vaccino contro l'Hib
nel timore che potesse trasmettere gli agenti dell'ESB, essendo
stato usato nella sua preparazione un terreno di coltura (brodo),
ricavato da cervello e da cuore di bovini. Lo stesso vaccino e lo
stesso terreno erano correntemente usati in tutto il resto del mondo,
senza che questo avesse dato luogo a provvedimenti altrettanto
drastici. Si sapeva che i bovini dai cui organi era stato preparato
il terreno provenivano da allevamenti assolutamente indenni da ESB.
Ovviamente nessuna conseguenza a carico dei bambini che erano stati
sottoposti alla vaccinazione in gran numero; ma grande fu invece lo
sconcerto della popolazione e dei pediatri nell'apprendere che
attraverso un vaccino sarebbe stato possibile essere colpiti da una
malattia così grave come la MCJ. Tutto il mondo scientifico ha
riso alle nostre spalle.
Conclusioni
Nonostante
l'esistenza di forme iatrogeniche e familiari di MCJ e di forme
legate alla possibile trasmissione della ESB all'uomo, rimane da
scoprire la fonte delle forme sporadiche di MCJ, che rappresentano
l'85-90% del totale. Per ora la fonte di queste forme rimane un
mistero. I casi sporadici non sono legati ad alterazioni del gene
PrP; è stata sospettata una mutazione somatica, ma questa è
molto difficile, perché il fenotipo dei pazienti con malattia
sporadica è ancora più stereotipato di quello dei
pazienti che hanno una forma familiare, con mutazione del gene PrP.
Del tutto
di recente è stato ipotizzato che le forme sporadiche siano in
qualche modo connesse con interventi chirurgici, attraverso i quali
possa essere avvenuta una contaminazione non riconosciuta.
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