Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
Marzo 1999 - Volume II - numero 3
M&B Pagine Elettroniche
Appunti di Terapia
Un
nuovo antinfluenzale: lo zanamivir
E'
stato di recente preparato un nuovo agente antinfluenzale, lo
zanamivir, che appartiene a una nuova classe di inibitori della
neuraminidasi del virus influenzale. Esso inibisce in vitro la
moltiplicazione virale sia del virus A che B dell'influenza.
Attualmente
nella profilassi e nel trattamento dell'influenza vengono usate, a
parte la vaccinazione, l'amantadina (Mantadan, compresse da 100 mg)
e la rimantadina (non in commercio in Italia), che agiscono soltanto
contro il virus dell'influenza A; esse inoltre inducono con
frequenza il fenomeno della resistenza. Un altro agente terapeutico,
la ribavirina (Viramid per areosol, uso ospedaliero), agisce sia sul
virus dell'influenza A e B, ma induce facilmente resistenza e si
associa a frequenti effetti collaterali spiacevoli.
Meccanismo
di azione ed effetti, in vitro e negli animali da laboratorio
Lo
zanamivir (Z) è un inibitore selettivo delle neuraminidasi dei
virus influenzali A e B, verso le quali ha un'alta affinità:
esso inibisce in particolare la scissione dell'acido sialico virale
dai glicuronoconiugati della superficie delle cellule. Ne consegue
che lo Z previene l'infezione arrestando la liberazione dei virus
di nuova formazione dalla superficie delle cellule infettate e
previene di conseguenza la diffusione del virus attraverso lo strato
mucoso, che tappezza le vie aeree. Nella patogenesi dell'influenza,
l'azione della neuraminidasi (N) infatti si esplica principalmente
nella degradazione del recettore specifico, presente sulla superficie
delle cellule delle vie aeree, e quindi agisce sulla liberazione del
virus dalle cellule infettate, dopo che sia avvenuta al loro interno
la moltiplicazione. Lo Z non inibisce significativamente le
neuraminidasi lisosomiali, presenti nelle cellule umane.
Sia negli
studi in vitro che negli animali da laboratorio (gatto) lo Z si è
dimostrato molto attivo. In vitro la combinazione dello Z con la
rimantadina o la ribavirina risulta dotata di un effetto di
sommazione sulla moltiplicazione virale.
Tabella
-
Caratteristiche
dello zanamivir
| ||
Indicazioni | Influenza
A
Influenza
B | Prove
cliniche in fase avanzata |
Meccanismo
di azione | Antivirale | Inibitore
della neuraminidasi |
Dosaggio
e somministrazione | Dosaggio
usuale | 10 mg
per inalazione |
Vie
di somministrazione | inalazione
per via nasale | |
Frequenza
di somministrazione | 2, 4,
6 volte al giorno | |
Profilo
farmacocinetico | Picco
plasmatico | 2 ore
o meno |
Disponibilità | 10%
per via intranasale
25%
per via inalatoria | |
Metà
vita | 3,4
ore per via intranasale
2,9
ore per via inalatoria | |
Effetti
collaterali spiacevoli | nessuno | . |
Nell'animale
da esperimento lo Z ha, in confronto all'amantadina e alla
rimantadina, un effetto da 100 a 1000 volte superiore, quando
somministrato prima o 24 ore dopo l'infezione, nel ridurre il
titolo virale nasale e l'incidenza dell'iperpiressia. Il livello
di anticorpi sierici, in risposta all'infezione, non venne
influenzato dallo Z.
Farmacocinetica
nell'uomo
Dopo una
dose di 1-16 mg EV, la metà vita del Z è di 1,6 ore,
mentre il volume di distribuzione, nella fase di stato, è di
16 L: l'87% della dose viene escreta con le urine. Dopo la
somministrazione per via nasale o per inalazione, il picco di
concentrazione sierica si ha dopo 2 ore: la metà vita è
risultata di 3,4 e di 2,9 ore rispettivamente.
Con la
somministrazione per via inalatoria (10 mg di Z) la quantità
che raggiunge i polmoni è del 13,2% della dose, mentre il
77,6% si deposita nell'oro-faringe.
Prove
cliniche
Fra il
personale volontario di un asilo nido venne somministrato Z per via
inalatoria, alla dose di 6,4 mg, come chemioprofilattico durante
un'epidemia d'influenza. Solo 1 sui 64 soggetti trattati sviluppò
una malattia influenza-simile.
In altri
4 studi in doppio cieco, random, contro placebo, 166 volontari sono
stati inoculati per via nasale con il virus dell'influenza A
(N1H1). Lo Z, alla dose di 3,6-16 mg venne usato per via endonasale
2-6 volte al giorno per 5 giorni, incominciando da 4 ore prima
dell'inoculazione. Lo sviluppo dell'influenza venne prevenuto
nell'82% dei volontari e la febbre nel 98% (p<0,001 contro
placebo). La somministrazione dopo 2 giorni dall'inoculazione
determinò nei volontari una rapida caduta del titolo virale.
L'attività dello Z fu uguale sia quando venne somministrato
2 volte che quando venne usato 6 volte al giorno.
In un
altro studio su 262 pazienti, con influenza di tipo A o B, insorta da
meno di 48 ore, il trattamento con Z determinò un evidente
accorciamento della durata della malattia, per cui permise un ritorno
più precoce alle attività lavorative (4 giorni contro 7
giorni, con p< o = a 0,0l). Quando somministrato in corso
d'influenza lo Z riduce lo sviluppo di alterazioni a carico
dell'orecchio medio.
In una
recentissima ricerca random, doppio cieco, contro placebo, sono stati
trattati, dopo controllo virologico, 455 pazienti in età
superiore ai 12 anni, presentanti sintomi simil-influenzali da meno
di 36 ore. Il gruppo trattato ricevette per inalazione 10 mg di Z, 2
volte al giorno, per 5 giorni. Il confronto al gruppo placebo lo Z
determinò un accorciamento di 1,5 giorni sia della febbre che
degli altri sintomi. Nei soggetti ad alto rischio questo effetto fu
superiore (riduzione di 2,5 giorni), anche perché si ebbero
meno complicazioni e più di rado si ricorse all'uso di
antibiotici.
Effetti
collaterali, resistenza
Gli
effetti collaterali sono risultati scarsi e per lo più
attribuibili all'infezione influenzale piuttosto che allo Z.
Sono
stati individuati di recente virus influenzali resistenti allo Z.
Conclusioni
Lo Z è
risultato essere un farmaco utile sia nella prevenzione che nel
trattamento delle infezioni da virus influenzale A e B. Probabilmente
esso rappresenta la prima sostanza (prototipo) con attività
antinfluenzale, per cui è prevedibile che esso apra la strada
a nuovi e più efficaci prodotti.
Attualmente
in Italia (gennaio 1999) sono in corso studi, condotti a vario
livello, anche in soggetti in età pediatrica. Ancora il
farmaco non è in commercio in Italia, ma è molto
probabile che ne potremo disporre nella prossima stagione
influenzale.
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