Maggio 2001 - Volume IV - numero 5
M&B Pagine Elettroniche
Il punto su
L'asma
(Parte
seconda)
I
linfociti
All'esame
della biopsia della mucosa delle vie aeree, in pazienti durante un
episodio acuto di asma dopo l'inalazione dell'allergene, si riscontra
un gran numero di linfociti, la maggior parte dei quali mostra sulla
superficie indicatori di attivazione.
Le
cellule T CD4 positive sengono spesso suddivise in base al profilo di
citochine prodotte. Schematicamente si possono distinguere due gruppi
principali:
- il tipo
1 (Th1) che produce interleuchina 2 e interferon-g, elementi
essenziali per i meccanismi di difesa cellulare
- il tipo
2 (Th2) che producono citochine (Il-4, -5, -6, -9 e -13) che mediano
le reazioni allergiche#/I#
Fra
questi tipi cellulari c'è una reciproca inibizione, per cui le
citochine del tipo Th1 inibiscono la produzione di citochine Th2 e
viceversa.
Anche
le cellule CD8 possono essere classificate in un modo simile, secondo
il loro profilo citochinico (Tc1 e Tc2). Queste osservazioni
suggeriscono che, almeno nei topi, l'infiammazione allergica
(asmatica) deriva da un meccanismo Th2-mediato. Molte osservazioni
confermano questo punto di vista:
- di recente alte concentrazioni di mRNA per GASTA-3, un fattore di trascrizione confinato alle cellule Th2 sono state trovate nelle biopsie bronchiali di pazienti con asma.
- nei pazienti con asma, la maggior parte delle cellule, ottenute con il liquido di lavaggio bronco-alveolare, contengono mRNA per l'Il-3, l'IL-4, IL-5 e per il fattore stimolante le colonie di granulociti e macrofagi.
- l'IL-4 e l'IL-5 furono ritrovate soprattutto nelle cellule T: al contrario l'interferon gamma era presente a concentrazioni simili nei soggetti asmatici e nei soggetti controllo.Campioni bioptici della mucosa bronchiale da pazienti con asma allergica sintomatica o con asma non allergica contengono aumentate concentrazioni di RNA messaggero per l'IL-4 e IL-5.
- Ugualmente sembra che la mucosa bronchiale di pazienti con asma contenga un eccesso di cellule Th2 attivate, indipendentemente dalla sensibilizzazione allergica del paziente. E' risultato evidente che l'IL-4 può contribuire all'infiammazione allergica con meccanismi diversi da quella della regolazione della sintesi di IgE.
L'idea
che l'infiammazione allergica nell'asma derivi da uno sbilanciamento
fra cellule TH1 e Th2 attira l'attenzione sulla citochina di origine
Th-1. Poiché l'interferon-g inibisce la sintesi di IgE e la
differenziazione alle cellule precorritrici alle cellule Th2, una
mancanza d'interferon-g induce la via delle citochine Th-2 a
promuovere l'infiammazione allergica. Le prove ricavate da studi in
vivo tuttavia sono in contrasto con questa ipotesi: per esempio la
quantità d'interferon-g è elevata nel siero di pazienti
con asma grave durante la fase acuta dell'attacco, come nel
supernatante di colture non stimolate e nel liquido di lavaggio
bronchiale dopo carico con un allergene. D'altra parte l'interferon-g
aumenta non soltanto l'espressione del CD69, HLA-DR e la molecola 1
di adesione cellulare (tutti indicatori dell'attivazione cellulare)
sugli eosinofili, ma anche la sopravvivenza degli eosinofili. Questi
e altri dati suggeriscono che l'interferon-g contribuisce
all'attivazione degli eosinofili e probabilmente all'aumento
dell'infiammazione. Per questa ragione la definizione
dell'infiammazione allergica nell'asma come una malattia Th2-mediata,
è troppo semplicistica.
Chemochine
umane, importanti nell'asma
Chemochine | Origine | Cellule
bersaglio | Recettori | Funzione |
CXC
(a) | ||||
GRO-a,
GRB-b
GRO-g | -
monociti, macrofagi
-
fibroblasti
-
cellule endoteliali
-
cellule epiteliali
-
neutrofili
-
cellule T | -
neutrofili
-
basofili
-
fibroblasti
-
cellule endoteliali
-
cellule T | CXCR2 | -
chemotassi, attivazione
-
chemotassi, attivazione
-
fattore di crescita |
Interleuchina
8 | -
monociti, macrofagi
-cellule
T
-
cellule B
-
eosinofili
-
cellule epiteliali
-
cellule endoteliali
-
fibroblasti | -
neutrofili
-
basofili
-
cellule T
-
cellule B
-
cellule endoteliali
-
cheratinociti | CXCR1
CXCR2 | -
chemotassi, attivazione
-
chemotassi, inibizione della liberazione di istamina
-
chemotassi, inibizione della liberazione di IL-4
-
chemotassi, inibizione della liberazione di IgE
-
promozione dell'angiogenesi
-
chemotassi, espressione dell'HLA-DR |
CC
(b) | ||||
eotassina | -
cellule epiteliali
-
cellule endoteliali
-
eosinofili
-
fibroblasti
-
macrofagi | -
eosinofili
-
basofili
-
cellule Th2 | CCR3 | -
chemotassi
-
chemotassi, attivazione
-
chemotassi |
eotassina
2 | -
monociti, basofili
-
cellule T in riposo | -
eosinofili | CCR3 | -
chemotassi, attivazione |
MCP-1 | -
monociti
-
eosinofili
-
cellule epiteliali
-
cellule endoteliali
-
fibroblasti
-
mastzellen | -
monociti
-
basofili
-
cellule T
-
cellule natural killer | CCR2
CCR10 | -
chemotassi
-
attivazione
-
chemotassi, inibizione delle citochine tipo Th1, differenziazione
delle cellule CD4+ in Th1
-
chemotassi, attivazione
-
chemotassi, attivazione |
MCP-2 | -
fibroblasti
-
cellule natural killer
-
cellule dendritiche | -
cellule T, eosinofili, basofili | CCR2 | -
chemotassi, attivazione
-
chemotassi, attivazione
-
chemotassi |
MCP-3 | -
monociti
-
cellule epiteliali | -
monociti
-
eosinofili
-
basofili
-
cellule Natural Killer
-
cellule dendritiche | CCR1
CCR3
CCR10 | -
chemotassi
-
chemotassi
-
chemotassi, attivazione
-
chemotassi, attivazione
-
chemotassi, attivazione |
MCP-4 | -
cellule epiteliali
-
cellule endoteliali | -
eosinofili
-
monociti
-
basofili | CCR2
CCR3 | -
chemotassi, attivazione
-
chemotassi
-
chemotassi, attivazione |
MDP | -
macrofagi
-
monociti originati da cellule dendritiche
-
timo
-
polmoni | -
monociti
-
cellule Natural Killer
-
monociti
-
eosinofili | CCR4 | -
chemotassi
-
chemotassi
-
chemotassi
-
chemotassi, cambiamento di forma |
MIP-1
alfa | -
cellule mononucleate
-
cellule endoteliali
-
cellule del muscolo liscio | -
cellule T
-
cellule B
-
cellule Natural Killer
-
basofili
-
cellule dendritiche | CCR1
CCR5 | -
chemotassi, differenziazione dei T CD4 a Th1
-
aumentata produzione di IgE e IgG4
-
chemotassi, attivazione
-
chemotassi
-
chemotassi |
MIP-1
beta | -
celluel mononucleate
-
cellule endoteliali
| -
cellule T
-
cellule Natural Killer
-
cellule dendritiche
-
megacariociti
-
cellule B | CCR5
CCR8
| -
chemotassi
-
chemotassi, attivazione
-
chemotassi
Aumentata
produzione di IgE e IgG4 |
MPF-3
alfa | -
linfociti
-
monociti | -
cellule mononucleate
-
cellule T | CCR6 | -
chemotassi
-
chemotassi |
MIP-3
beta | -
tessuto linfoide
-
cellule B attivate | -
cellule T attivate | CCR7 | -
chemotassi
-
adesione alla molecola 1 di adesione endoteliale (ICAM1)
-
chemotassi |
PARC | -
Polmone | -
cellule T | ? | -
chemotassi |
RANTES | -
cellule T
-
monociti
-
piastrine
-
eosinofili
-
cellule epiteliali
-
cellule endoteliali
-
cellule dendritiche | -
eosinofili
-
cellule T
-
monociti
-
basofili
-
cellule Natural Killer
-
cellule B | CCR1
CCR3
CCR5 | -
chemotassi
-
chemotassi
-
chemotassi
-
chemotassi
-
chemotassi, attivazione
-
aumentata produzione di IgE e IgG4 |
TARC | -
tessuto linfoide
-
cellule mononucleate | -
linfociti
-
cellule Natural Killer attivate | XCR1 | -
chemotassi
-
chemotassi, attivazione |
Chemochine
C (gamma), linfotactine | -
cellule T CD8+
-
cellule T gamma delta epiteliali
-
cellule Natural Killer | -
linfociti
-
cellule Natural Killer attivate | XCR1 | -
chemotassi
-
chemotassi, attivazione |
Chemochine
CX3C, fractalchine | -
cellule endoteliali | -
monociti
-
cellule T | CX3CR1 | -
chemotassi, adesione alla fractalina, legata all'endotelio
-
chemotassi, adesione alla fractalina, legata all'endotelio |
GRO =
oncogene legato alla crescita
CXCR =
recettore per le chemochine
CXCDC-CK1
= chemochine delle cellule dendritiche
CCR =
recettore per le chemochine
CCTh2 =
cellula T helper di tipo 2
MCP =
proteina chemotattica dei monociti
Th1 =
cellula T helper di tipo 1
MDC =
chemochina derivata dai macrofagi
MIP =
proteina infiammatoria dei macrofagi
PARC =
chemochina polmonare, regolante l'attivazione
TARC =
chemochina del timo, regolante l'attivaziione
XCR =
recettore per le chemichine XC
CX3CR =
recettore per le chemochine CX3C
Squilibrio
fra cellule Th1 e cellule Th2 all'origine dell'asma
Sebbene
si discuta sull'importanza di uno squilibrio fra cellule Th1 e
cellule Th2 in pazienti con asma in atto, non è ancora certo
che questo squilibrio sia la causa delle malattie atopiche, inclusa
l'asma.
Per
l'azione di fattori Th2-trofici di origine placentare, la popolazione
di cellule T, presenti nel sangue del cordone ombelicale dei neonati
è orientata verso il fenotipo Th2. L'estensione dello
squilibrio fra cellule Th1 e cellule Th2 (come è indicato
dalla diminuita produzione di interferon-gamma) durante la fase
neonatale, può essere utile nel predire il successivo sviluppo
delle malattie allergiche, asma compresa. Per ridurre il rischio di
asma e di allergie nei primi anni di vita, è stato suggerito
che i bambini ad alto rischio per queste condizioni debbono essere
esposti a stimoli che condizionino risposte di tipo Th1, per
ristabilire il bilancio durante il periodo critico dello sviluppo del
sistema immune e del polmone.
L'aumentata
prevalenza dell'asma nei Paesi occidentali ha portato alla
formulazione dell'ipotesi igienistica. Questa ipotesi si basa sul
fatto che il sistema immune del neonato è orientato in senso
Th2, per cui necessita di stimoli ambientali opportuni e appropriati
per creare una risposta immune bilanciata (Vedi figura). Fra i
fattori che aumentano le risposte Th1 mediate e che sono associati a
una ridotta incidenza di allergia e di asma, sono:
- le infezioni da Mycobacterium tuberculosis
- il virus del morbillo
- il virus dell'epatite A
- l'aumentata esposizione alle infezioni attraverso il contatto con fratelli di età superiore
- la frequentazione di un asilo nido nei primi 6 mesi di vita e
- la riduzione della produzione di interferon gamma, in seguito all'esposizione alle endotossine ambientali o al polimorfismo del recettore principale delle endotossine (CD14) che riduce la risposta alle endotossine.
Il
ristabilimento dell'equilibrio fra cellule Th1 e cellule Th2 può
essere impedito dalla frequente somministrazione di antibiotici per
bocca, con le conseguenti alterazioni della flora gastro-intestinale.
Una
recente pubblicazione (Kalliomaki M et al, Lancet 2001,
357:1076-9) aggiunge fra i fattori positivi in senso Th1 i
probiotici: I probiotici sono rappresentati da colture di batteri
della microflora intestinale di soggetti sani: un ceppo, il
Lactobacillus rhamnosus (Lactobacillus GG) ha dimostrato di essere un
agente sicuro ed efficace nel trattamento delle infiammazioni
allergiche e dell'allergia ai cibi. In uno studio finlandese, in
doppio cieco, randomizzato, contro placebo, è stato
somministrato il Lactobacillus GG, prenatalmente (per due settimane
prima del parto) alle madri, che avevano almeno un parente di primo
grado con eczema atopico, rinite allergica o asma, e postnatalmente
per 6 mesi ai loro figli. Un eczema atopico venne diagnosticato in 46
di 132 bambini al di sotto dei due anni di età; l'asma venne
diagnosticata in 6 di questi bambini e la rinite allergica in uno. La
frequenza dell'eczema atopico nel gruppo trattato con probiotici è
risultata la metà (23%) in confronto al gruppo trattato con
placebo (46%). Viene concluso che il Lactobacillus GG è
efficace nella prevenzione della malattia atopica precoce in bambini
ad alto rischio. Ne segue che la microflora intestinale può
essere una sorgente finora inesplorata di immunomodulatori naturali,
utili per la prevenzione della malattia atopica. Fra le ipotesi
sollevate merita di essere ricordata quella che ritiene che la
microflora gastro-intestinale promuova l'immunità di tipo Th1
e di conseguenza sopprima l'infiammazione allergica indotta dai
linfociti Th2. La pubblicazione necessita di conferme.
L'"imprinting"
immune può iniziare in utero attraverso il passaggio
transplacentare di allergeni e di citochine.
Queste
osservazioni hanno creato grande interesse, ma risultati discordanti
hanno impedito ai ricercatori di trarre sicure e forti conclusioni
sulla validità dell'ipotesi igienistica.
La
relazione con l'asma della sensibilizzazione allergica è
confermata dall'evoluzione della malattia nel bambino di qualche
anno. La maggioranza dei bambini con asma ha il prick test positivo
per gli estratti di proteine degli acari della polvere di casa, delle
blatte, degli animali domestici, dei funghi, dell'alternaria. Ma inun
bambino di 6 anni la sensibilizzazione all'alternaria si associa a
una, significativamente ridotta, frequenza di asma all'età di
11 anni (9% di quelli sensibilizzati contro 39% di quelli non
sensibilizzati). Inoltre è evidente che lo sfondo genetico
determina la base per uno squilibrio delle citochine, che promuovono
la formazione di IgE, mentre gli allergeni nell'ambiente determinano
la specificità della risposta anticorpale. E ancora, la
sensibilizzazione verso alcuni allergeni, come quelli delle blatte e
l'alternaria, può aumentare il rischio di morbilità in
relazione all'asma, all'arresto respiratorio durante le crisi di asma
e forse allo sviluppo di asma.
Bilancio
delle citochine
Fattori
favorenti il fenotipo Th1
Immunità
protettiva
| Fattori
favorenti il fenotipo Th2
Malattie
allergiche, inclusa l'asma
| |||
Figura
- Importanza del bilancio fra risposte alle citochine di tipo Th1 e
Th2
Numerosi
fattori incluse le alterazioni nel numero o nel tipo d'infezioni
nella prima parte della vita, l'uso frequente di antibiotici,
l'adozione delle stile di vita occidentale, e le ripetute esposizioni
agli allergeni, possono interessare il bilancio fra risposte
citochimiche tipo Th1 e tipo Th2, con conseguente aumento delle
risposte immuni tipo Th2, che infine portano all'espressione delle
malattie allergiche e dell'asma.
Rimodellamento
delle vie aeree nell'asma
La
velocità della riduzione della funzione polmonare con l'età
è maggiore negli adulti con asma che negli adulti senza asma.
La possibilità di ricostituire la funzione polmonare nella
maggior parte dei pazienti con asma dipende dalla precocità
del suo riconoscimento e del suo trattamento.
Il
rimodellamento delle vie aeree in corso di asma comporta
l'ispessimento della parete delle vie aeree, con aumento del tessuto
della sottomucosa, dell'avventizia e del muscolo liscio. Questi
aspetti sono diversi nell'asma e nelle malattie costrittive croniche
del polmone, nell'asma allergica e non allergica e variano con la
gravità dell'asma.
Terapia
Negli
ultimi 10 anni il trattamento dell'asma si è basato sulla
soppressione a lungo termine dell'infiammazione delle vie aeree,
insieme alla sospensione dei sintomi, con broncodilatatori ad azione
veloce (principalmente b-agonisti per inalazione). I corticosteroidi
inalati sono i farmaci più efficaci per il controllo
sintomatico dell'asma e il miglioramento della funzione polmonare, ma
i loro effetti collaterali potenziali, quando usati in dosi
crescenti, hanno portato all'uso di terapie aggiuntive. Il
trattamento insieme con b-agonisti a lunga azione, della teofillina e
degli antagonisti dei leucotrieni hanno mostrato di aiutare il
controllo dell'asma, mentre riducono le dosi di corticosteroidi
inalati, quando siano necessarie.
D'altra
parte, quando usati da soli o insieme con altre terapie, i
corticosteroidi non sempre riducono l'infiammazione delle vie aeree
nei pazienti con asma. Per questa ragione, sono in uso o sono in
sviluppo altre vie che modulino le risposte infiammatorie mediate
immunologicamente, associate alle IgE. L'immunoterapia convenzionale
con allergeni può essere efficace in alcuni casi.
Sono
molto studiati i vaccini a DNA e altri metodi molecolari di
down-regulation delle risposte antigene-specifiche, mediate dalle
cellule Th2. Sono in studio agenti diretti a diminuire la produzione
di IgE, agendo sull'interleuchina-4 e sulle IgE stesse, attraverso
l'uso di un anticorpo umanizzato ricombinante monoclinale
(omalizumab) che blocca l'interazione fra IgE e mastcellen e
basofili.
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