La
bronchiolite
(Parte
prima)
Clinica
Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo, Trieste
E mail:marzia_lazzerini@libero.it.
TUTTE
LE EVIDENZE ED I COMMENTI SULL'USO DI:
Nella
seconda parte -disponibile prossimamente
- STEROIDI
- BETA 2 stimolanti
- SOLUZIONE IPERTONICA
Nella
terza parte -disponibile prossimamente
- RIBAVIRINA
- ANTIBIOTICO
- SURFACTANTE
- TERAPIA DI SUPPORTO
- ALTRO
I
problemi delle metanalisi
Hartling
L, Wiebe N, Russell K, Patel H, Klassen TP. A meta-analysis of
randomized controlled trials evaluating the efficacy of epinephrine
for the treatment of acute viral bronchiolitis. Arch Pediatr Adolesc
Med. 2003;157(10):957-64
Hartling
L, Wiebe N, Russell K, Patel H, Klassen TP. Epinephrine for
bronchiolitis. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(1):CD003123
Si tratta
dello stesso lavoro, pubblicato con maggiori particolari come
metanalisi Cochrane.
Premesse:
i trial sul trattamento farmacologico della bronchiolite hanno
apportato evidenze contrastati. Gran parte del dibattito riguarda il
ruolo dei broncodilatatori, il cui uso, anche se molto diffuso nella
pratica clinica, rappresenta un costo aggiunto rispetto al semplice
trattamento di supporto e non è non privo di possibili
collaterali.
Una
precedente review (Kellner 2000) ha esaminato l'efficacia dei
broncodilatatori nella bronchiolite, senza tuttavia valutare
l'efficacia relativa di ogni tipo di broncodilatatore (salbutamolo,
adrenalina, ipatropio bromuro).
L'adrenalina
è considerata avere un beneficio teorico nella bronchiolite in
base all'effetto alfa–adrenergico (vasocostrizione, riduzione
dell'edema), in aggiunta all'effetto beta- adrenergico.
Obiettivo:
confrontare l'effetto dell'adrenalina (ogni via di
somministrazione) verso il placebo e dell'adrenalina verso altri
broncodilatatori in bambini con meno di due anni con bronchiolite.
Metodologia
Criteri
di inclusione degli studi
- Tipo di
partecipanti: tutti i bambini con bronchiolite < 2 anni.
Definizione
di bronchiolite: wheezing (con o senza tosse, tachipnea, o sforzo
respiratorio), associato ad evidenza clinica d'infezione virale
(rinite e febbre)
- Tipo
d'intervento randomizzazione tra epinefrina e placebo o tra
epinefrina e un altro broncodilatatore
- Tipo di
outcomes: score clinico, saturazione di ossigeno (So2%), tasso di
ospedalizzazione, lunghezza del ricovero, frequenza respiratoria
(FR), frequenza cardiaca (FC), e risultato dei test di funzionalità
polmonare.
- Tipo di
studi: Studi randomizzati controllati (indipendentemente dal
linguaggio di pubblicazione).
Strategie
di ricerca, di selezione, e di analisi dei dati: ricerca su
CENTRAL, MEDLINE, ed EMBASE, liste bibliografiche, contato con gli
autori (identificati 114 studi). Valutazione della qualità
degli studi da due autori, indipendentemente, utilizzando la scala di
Jadad (sistema di valutazione validato, uno dei più utilizzati
recentemente, che analizza la randomizzazione, il doppio cieco, i
withdrawals ed i dropouts (ritirati), con punteggio massimo 5, NdR).
Estrazione dei dati da due autori, indipendentemente, in schede
standard. Per le variabili dicotomiche (es. “miglioramento) si è
utilizzato un “odd-ratio” (OR). Per la comparazione di score
clinici diversi i risultati di ogni studio sono stati standardizzati
utilizzando la “ Standarized Mean Difference” (SMD). Altre
variabili continue (FR, FC, So2%) sono state convertite in “
Weighted Mean Difference “ (WMD) ed una WMD complessiva è
stata calcolata.
Descrizione
degli studi:
Sono
stati selezionati 14 studi randomizzati controllati (RCT).
-
Dimensione del campione: generalmente piccola (da 30 a 194 bambini).
-
Setting: inpatient ed outpatient
- First
time wheezers: solo 8 studi fanno riferimento a questa popolazione
- Vie di
somministrazione adrenalina: aerosol (in 1 studio, sottocute)
- Dosi di
adrenalina e numero di somministrazioni: NON ANALIZZATO DALLA REVIEW
-
Outcomes riportati: un'ampia variabilità. La maggior parte
degli outcome sono riferiti a variazioni a breve termine (FR, score
clinico et)
- Scale
di score clinico: sei tipi di scale differenti. Le più
utilizzate sono la RDAI, la RACS, e la RDI, già validate. Due
studi non riportano la scala utilizzata e due studi utilizzano scale
non validate.
- Lingua
di pubblicazione: in inglese eccetto due studi in turco (tradotti
dagli autori della review).
-
Contesto degli studi: paesi sviluppati, eccetto uno studio in India.
- Qualità
degli studi: molto variabile (da 1 a 5 scala Jadad), con media 3
(qualità moderata NdR), inter-quartile da 2-3.
- Analisi
per “intention to treat”: chiaramente specificata solo in 2
studi, in 8 non specificata, in 4 esclusi i “ withdrawals”
(ritirati) dall'analisi finale.
-
Sponsorizzazioni: in 3 studi da parte ditte farmaceutiche, non
menzionate in 4 studi.
Risultati
CONFRONTO
TRA ADRENALINA E PLACEBO
-
INPATIENT ( 5 studi): Solo un outcome dei dieci individuati è
a favore dell'adrenalina
Variazione
dello Score Clinico 60min dopo il trattamento (SMD -0.52; 95% CI
-1.00,-0.03)
-
OUTPATIENT ( 3 studi): Quattro outcome su dieci sono in favore
dell'adrenalina
Variazione
dello Score Clinico a 60min dopo il trattamento (SMD -0.81;
-1.56,-0.07)
Variazione
nella Saturazione Ossigeno a 30 min (WMD 2.79;1.50,4.08)
Frequenza
Respiratoria a 30min (WMD -4.54;-8.89-0.19)
“Miglioramento”
generale (OR 25.06; 4.95,126.91)
La
Frequenza cardiaca a 60 min risulta minore nel placebo (WMD 11.80;
5.20,18.40), mentre non risulta significativamente differente la FC a
30min.
La
variazione nello score Clinico a 30 min, la variazione nella
Saturazione Ossigeno a 60 min ed il Tasso di Ricovero,non risultano
significativamente differenti.
CONFRONTO
TRA ADRENALINA E SALBUTAMOLO:
-
INPATIENT (4 studi): Solo un outcome dei sette individuati è a
favore dell'adrenalina
Frequenza
respiratoria a 30 min (WMD -5.12; -6.83;-3.41).
-
OUTPATIENT(4 studi): Quattro outcome su sedici outcome individuati
sono in favore dell'adrenalina
Saturazione
di Ossigeno a 60 min (WMD 1.91; 0.38,3.44)
Frequenza
Cardiaca a 90 min(WMD -14.00; -22.95;-5.05)
Frequenza
Cardiaca at 60 min (WMD -7.76; -11.35,-4.17)
“ Miglioramento”
generale (OR 4.51; 1.93,10.53)
Il Tasso
di Ricovero non risulta significativamente differente (OR 0.40;
0.12,1.33).
Il
pallore a 30min risulta maggiore per l'adrenalina (OR 6.00;
1.33,27.00).
Non
vengono riferiti effetti collaterali clinicamente rilevanti
dell'adrenalina
Non è
stato possibile valutare importanti fonti di eterogeneicità
della popolazione (first time wheezers, severità del quadro
clinico, età, stage di malattia, eziologia virale) e del tipo
di trattamento (tipo di adrenalina, dosi, numero di
somministrazioni), per la presenza di un campione troppo piccolo per
ogni sottogruppo.
LE
CONCLUSIONI DEGLI AUTORI
Gli
autori concludono per la “ bocciatura” dell'adrenalina nell'uso
per i pazienti ricoverati; esistono
invece
alcune evidenze che ne supportano l'efficacia per i pazienti
outpatient, con effetti superiori al salbutamolo. Per la difficoltà
nell'analisi per sottogruppi tuttavia i risultati sono da
considerare “esploratori”.
Si
conclude per la necessità di ampli RCT che valutino l'uso
dell'adrenalina vs placebo e vs salbutamolo tra i pz outpatient e
per la necessità di sviluppare un sistema validato, affidabile
e sensibile per la classificazione dei bambini con bronchiolite.
IL
NOSTRO COMMENTO
Ci sembra
che questo lavoro di revisione abbia molti aspetti di discussione, e
riteniamo che alcune fonti di eterogeneicità dovessero essere
definite a priori.
1.
Tipo di partecipanti
- Età: Sono inclusi i pazienti con età inferiore ai 2 anni. Si tratta di un limite che stà nei criteri clinici che definiscono "un bambino con bronchiolite" e che negli anni hanno determinato molta confusione nella valutazione dei risultati dei RCT rispetto alle varie terapie proposte.
- La "vera bronchiolite" è una malattia virale quasi sempre dovuta al virus respiratorio sinciziale (VRS) che riguarda il bambino piccolo (<6 mesi). Volendo essere più larghi in una definizione di bronchiolite possiamo considerare anche i lattanti sino a 12 mesi di vita (con qualche riserva), ma sopra l'anno di vita parliamo di una altra malattia (le bronchiti asmatiformi). Nel bambino più grande la presenza di muscolo peribronchiale favorisce il broncospamo e per tale ragione si ritiene più utile l'effetto beta-stimolante. In pratica l'impressione è che per anni si è valutata l'efficacia di farmaci per la terapia di condizioni cliniche molto diverse per patogenesi, danno polmonare e storia clinica.
- “First time wheezer” e “ recurrent wheezer”: la distinzione tra queste due popolazioni è sostenuta da molti autori, è appare inopportuno unificare le due categorie.
- Distinzione tra pazienti inpatient ed outpatient: Non è chiaro il significato di questa distinzione. Le due categorie potrebbero rappresentare un “proxi” per la severità di malattia, o i bambini ricoverati potrebbero essere più resistenti al trattamento. E' possibile tuttavia anche che le due popolazioni non siano veramente distinte, e che la loro distinzione a priori sia confondente.
2.
Tipo di intervento
- Numero di somministrazioni di adrenalina: sono molto variabili da studio a studio. Alcuni studi hanno valutato la durata dell'ospedalizzazione dopo 1 od al massimo 3 aeresol con adrenalina, mentre dall'adrenalina ci attendiamo un effetto sintomatico e short-lived.
- Dosi di adrenalina: le dosi di adrenalina utilizzate sono molto variabili tra studi (da 0.1 a 2 mg/kg), una distinzione sarebbe utile in tal senso. Tuttavia in uno dei trial più adeguati per numerosità e definizione della popolazione inclusa (NEJM 2003), una dose di adrenalina alta (4 ml di adrenalina al 1% in b<12 mesi), risulta comunque inefficace nel ridurre la FR e lo score clinico a 30 e 60 min (vedi dopo).
3.
Tipo di outcomes
- Score clinico: una buona scala di score clinico dovrebbe essere informativa e riproducibile. Per almeno 4 RCT esiste il bias di scale d Score clinico non validate/non definite, mentre per essere meta-analizzati i punteggi clinici dovrebbero almeno avere la stessa qualità.
In
conclusione sia la popolazione che il trattamento che il tipo di
outcome degli studi appaiono molto eterogenei. Crediamo che per
essere convincente una metanalisi debba poter confrontare lo stesso
tipo di trattamento nello stesso tipo di popolazione. In assenza di
tale possibilità rimaniamo nella necessità di ampli
studi mirati.
Un
largo RCT su NEJM 2003 in bambini <12 mesi sembra conclusivo; ma
lo è veramente?
Wainwright
C, et al A multicenter, randomized, double-blind, controlled trial of
nebulized epinephrine in infants with acute bronchiolitis. N Engl J
Med 2003; 349(1):27-35
Questo
RCT è già incluso nella revisone Cochrane, ma per le
sue caratteristiche, ovvero numerosità del campione,
inclusione solo di una popolazione di bambini <12 mesi, scelta di
outcome” forti”, merita un commento a parte.
Si tratta
di uno studio randomizzato controllato, in doppio cieco, che compara
tre dosi da 4 ml di adrenalina all'1% somministrati in aerosol ad
intervalli di quattro ore vs un uguale somministrazione di placebo
(soluzione salina) in 194 bambini di età <12 mesi
ricoverati in quattro ospedali del Queensland, Australia.
Risultati:
- Non c'è
differenza significativa tra i due gruppi nella durata
dell'ospedalizzazione (58.8 h vs 69.5h, P=.16) o nel tempo
necessario perché il bambino sia dimissibile (46.5 h vs 47.7
h, P=.86).
- Nei
lattanti che hanno necessitato di terapia di supporto con ossigeno e
fluidi EV (ovvero i bambini con bronchiolite “severa”), il tempo
necessario per la dimissione risulta significativamente più
lungo nei bambini trattati con adrenalina che nei trattati con
placebo: 135 h (96-191) vs 82 h (62-103), P=0.02. (La differenza
invece non è significativa per i bambini che non hanno
ricevuto ossigeno e/o terapia EV).
- La
necessità di ossigeno all'ingresso dimostrata la maggiore
correlazione con la definizione di gravità di malattia
(P<0.001) e il maggiore effetto predittivo rispetto la durata
dell'ospedalizzazione e il tempo necessario perché il
bambino sia dimissibile (P<0.001).
- Non c'è
differenza tra la FR, Pressione Arteriosa e Score Respiratorio tra
prima, e a 30 e 60 minuti dopo ogni trattamento (solo a 30min dopo il
primo trattamento i bambini in adrenalina dimostrano FR minori, P
0.04 ).
- La
Frequenza Cardiaca è significativamente aumentata dopo ogni
aereosol con Adrenalina: media 151 bpm ( 147-156) vs 138 bmp (
134-142) , P<0.001.
Le
conclusioni degli autori
Gli
autori concludono per la “ bocciatura” dell'adrenalina nell'uso
per i pazienti ricoverati
IL
NOSTRO COMMENTO
L'articolo
esce accompagnato da un editoriale a cura di Wohl e Chernick, che per
primi hanno postulato l'efficacia dell'adrenalina nella
bronchiolite (Wohl MEB, Chernick V. State of the art: bronchiolitis.
Am Rev Respir Dis 1978;118:759-781). In generale nell'editoriale e
in altri commenti appare come un articolo decisivo per la bocciatura
dell'adrenalina, dopo oltre vent'anni d'utilizzo (Kellner, J.
D. Review: commonly used pharmacological treatments for bronchiolitis
in children do not seem to be effective. Evid Based Med
2004;9:141-141). Una novità clinica importante per un farmaco
di così vasto utilizzo (da una sorveglianza Europea su 88
centri pediatrici 54 utilizzano broncodilatatori; in Canada la
percentuale sale al 68-96%, in Australia all'88%).
Altri
autori (Sanchez J Ped 2004; 144: 137) tuttavia sottolineano possibili
fonti di bias, che crediamo condivisibili
- Tempo di arruolamento dei pazienti: i pazienti sono stati assegnati al trattamento entro 24 ore dall'ammissione, non direttamente in pronto soccorso
- Età: studi precedenti, anche se di minori dimensioni, hanno dimostrato maggiore efficacia dell'adrenalina in pazienti < 6 mesi, con riduzione della FR, score clinico, e tempi di ospedalizzazione. (Sanchez I, et al V. Effect of racemic epinephrine and salbutamol on clinical score and pulmonary mechanics in infants with bronchiolitis. J Pediatr 1993;122:145-151- Bertrand P et al. Efficacy of nebulized epinephrine versus salbutamol in hospitalized infants with bronchiolitis. Pediatr Pulmonol 2001;31:284-288)
- Durata del trattamento: l'effetto atteso dell'adrenalina è sintomatico e a breve termine, ovvero ci attendiamo che allievi il quadro clinico, ma non alteri necessariamente la storia naturale della malattia nel senso di durata della stessa. La scelta, fatta a priori dagli autori, di scegliere un “outcome forte” per misurare l'efficacia di un “ pacchetto” di tre aereosol vuole proprio dimostrare l'assenza di un miglioramento clinico sostanziale nel bambini trattati, ma rimane discutibile. Da valutare l'efficacia di più aerosol seriati a minore distanza.
Tuttavia
rimane difficile non prendere atto che l'adrenalina, anche a dosi
molto alte, non sembra avere un effetto immediato sulla dinamica
respiratoria (FR e Score clinico). Allo stesso modo non c'è
differenza sul fabbisogno di ossigeno (anche se non è
specificato quando i bambini hanno bisogno d'ossigeno, ed anche
questo parametro, fatti i 3 aereosol, potrebbe dipendere dalla storia
naturale della malattia dopo le prime 9 ore).
Per
quanto riguarda gli effetti collaterali maggiori, non sono invece
stati evidenziati su una popolazione di circa 100 bambini (lieve
aumento della pressione arteriosa).
Non
funziona proprio? Siamo certamente più' scettici.
Rimane da
valutare l'efficacia dell'adrenalina un campione adeguatamente
grande di bambini <6 mesi, da trattare con aerosol ad intervalli
brevi, stratificati per forma moderata e severa, ed anche,
idealmente, per presenza o meno di “fischio”.
Quali
ricadute per la pratica?
Poche a
dire il vero. Nel corso degli anni si è passati attraverso
giudizi personali, opinioni di esperti e risultati di RCT molto
diversi e con conclusioni spesso completamente opposte. Da un
iniziale entusiasmo, ad un successivo bisogno di definizione del
profilo di sicurezza (in particolare per un uso ambulatoriale) ad un
recente scetticismo sull'efficacia. Parliamo di una efficacia
"misurabile" e clinicamente rilevante. Di certo
l'adrenalina non sembra modificare alcuni parametri importanti della
storia clinica della bronchiolite. Quello che è ancora più
sicuro è che finora abbiamo studiato un farmaco per la cura di
patologie diverse in bambini diversi (bronchiolite, bronchite
asmatiforme, bambini con età<6 mesi, bambini con età
tra 20-24 mesi etc). La conseguenza è che possiamo ancora
attenderci atteggiamenti diversificati nella pratica, ma con una
sicurezza in più: la bronchiolite non si "cura" con
l'adrenalina.
Rimandiamo
alle prossime puntate per una visione di insieme del problema.
Vuoi citare questo contributo?
M. Lazzerini, E. Barbi. LA BRONCHIOLITE (PARTE PRIMA).
Medico e Bambino pagine elettroniche 2005; 8(3)
https://www.medicoebambino.com/_bronchiolite_adrenalina_WMD_min_salbutamolo
ultimo aggiornamento: 04 Maggio 2005