In assenza di ittero ostruttivo, la concentrazione sierica di bilirubina non coniugata viene correttamente valutata con il dosaggio della bilirubina sierica totale (BST); il calcolo della frazione indiretta (BST meno la concentrazione della bilirubina a reazione diretta) può non essere eseguito nella maggioranza dei neonati, anche perché alti livelli di bilirubina non coniugata possono produrre un'elevata frazione diretta (~ 10% del BST), che non corrisponde effettivamente alla presenza di bilirubina coniugata non tossica.
Le recenti linee guida della Accademia Americana di Pediatria (AAP) si basano sulla premessa che la BST sia il miglior predittore disponibile del rischio di ittero nucleare; ma Wennberg RP, Ahlfors CE, Bhutabiu VK et al. Toward understanding kernicterus: a challenge to improve the management of jaundiced newborns. Pediatrics 2006, 117:474-85, in una recentissima review, ricordano che le prove cliniche indicano che la BST, al di sopra della soglia di 20 mg/dL (342 _mol/L) è un discriminante di scarso valore del rischio individuale di tossicità della bilirubina. Infatti l'ittero nucleare può avvenire raramente in nati a termine sani con una BST < 25 mg/dL (428 _mol/L), il livello comunemente raccomandato dalla AAP per un intervento aggressivo, mentre la maggior parte dei neonati con BST > 25 mg/dL può sfuggire al kernittero e alle sue sequele permanenti. Per chiarire questi diversi punti gli autori hanno esaminato:
- i valori della BST
- i meccanismi interessati al passaggio della bilirubina al cervello
- la predicibilità della tossicità della bilirubina usando la BST e/o la concentrazione della bilirubina non legata alle proteine sieriche
- la proposta di un trattamento più razionale dei neonati con ittero grave
- la velocità di produzione della bilirubina;
- la sua escrezione con la bile, dopo la coniugazione con acido glicuronico;
- il riassorbimento intestinale (circolo entero-epatico) .
La distribuzione del pool della bilirubina fra i vari compartimenti dipende dal numero di siti leganti la bilirubina in ogni compartimento e dalla loro affinità nel legare la bilirubina. La bilirubina libera nell'organismo e nel plasma è bassa, senza mai superare livelli di 3-4 _g/dL, anche in caso d'intensa iperbilirubinemia. La concentrazione di BL è inversamente proporzionale alla concentrazione di albumina e alla sua capacità intrinseca di legarsi alla bilirubina. Ne consegue che a parità di bilirubina libera, un lattante con 4 g/dL di livello di albumina ha una BST che è due volte quella di un neonato con 2 g/dL di albumina; in altre parole un lattante con BST di 15 mg/dL e una concentrazione di albumina di 2 g/dL ha quasi lo stesso rischio di tossicità da bilirubina di un lattante con una BST di 30 mg/dL e 4 g/dL di albumina.
Sfortunatamente il legame albumina/bilirubina non è costante, ma varia da un neonato all'altro. Esso è più basso nei neonati ammalati e aumenta con l'età postnatale. D'altra parte la concentrazione di albumina disponibile può essere ridotta dalla presenza di farmaci o da sostanze che si legano allo stessolocus della bilirubina, come i sulfamidici o il benzoato, sostanze che sono state associate ad alte concentrazioni di ittero nucleare nei prematuri.
Ne consegue che il dosaggio della bilirubina libera riflette l'equilibrio della bilirubina fra i diversi loci leganti.
La BEC è quasi permeabile alla bilirubina libera (28% nel ratto). Il passaggio della bilirubina può essere aumentato dalle alterazioni della barriera (iperosmolarità, grave asfissia), da un aumentato tempo di transito (aumentata pressione venosa), da un aumento nel flusso di sangue (ipercarbia) o infine da un aumento della velocità di dissociazione (per alterazione del legame, come avviene nei bambini ammalati).
Esistono d'altra parte dei meccanismi cellulari di difesa che contribuiscono alla variazioni di sensibilità nei confronti della tossicità della bilirubina libera: l'estensione di questi meccanismi di difesa è incerta. L'esposizione dei neuroni ad alti livelli di bilirubina libera determina apoptosi e/o necrosi, associata a disfunzione dei mitocondri.
Iperbilirubinemia e prematuranza sono fattori di rischio per neuropatia auditiva e dissincronia auditiva, in quando esse sono la causa di circa la metà dei pazienti con questa sindrome.
Fra i neonati a termine senza malattia emolitica isoimmune, non ci sono prove che una iperbilirunemia persistente con valore da 20 a 21 mg/dL produca danni neurologici permanenti.
Concludendo l'ittero nucleare è una complicazione rara dell'iperbilirubinemia non coniugata del neonato, per cui la maggior parte dei nati a termine con una bilirubina sierica totale di 25-40 mg/dL sfuggono all'ittero nucleare, senza significativi danni permanenti: la maggior parte di questi bambini ha ricevuto fototerapia e/o exsanguino-trasfusione. D'altra parte l'8-9% di tutti i casi di ittero nucleare insorge con una bilirubinemia totale inferiore a 25 mg/dL e talora con tassi di 20,7 mg/dL.
Tuttavia la raccomandazione per un intervento aggressivo nel nato a termine riguarda solo soggetti con ≥ 25 mg/dL: questa valutazione include il 92% dei pazienti.
1,2 _g/dL (20 nmol/L) di bilirubina libera si pensa sia la soglia di rischio per la tossicità della bilirubina nel nato a termine. Anche nel prematuro la bilirubina libera e non la bilirubinemia totale si correla con i segni clinici di tossicità, con una soglia più bassa di quella stabilita per il nato a termine.
Per concludere tutti gli studi concordano nel ritenere che la valutazione della bilirubina libera sia superiore a quella della bilirubinemia totale, nella predizione del rischio di tossicità da bilirubina; il trattamento clinico viene migliorato quando si valutino ambedue le variabili. Da un punto di vista biologico questa affermazione non deve meravigliare , perché la bilirubinemia totale non è il principale determinante dell'entrata della bilirubina nel cervello, ma essa è piuttosto una variabile dipendente, il cui effetto è nettamente modificato dalla variazione del legame sierico con l'albumina.
I dati clinici disponibili indicano che la valutazione della bilirubina libera o insieme della bilirubina libera e della bilirubinemia totale possono migliorare la determinazione del rischio per neurotossicità sia nel prematuro che nel nato a termine. Se si usa la determinazione della bilirubina libera il numero degli interventi (fototerapia ed exsanguino-trasfusione) viene notevolmente ridotto. Le linee guida, basate sulla determinazione della bilirubina libera, portano a un risparmio significativo di morbilità neonatale, di mortalità, di stress familiare e di spesa.
Per migliorare le linee guida e per trattare efficacemente l'iperbilirubinemia, nonchè per diminuire il numero degli interventi terapeutici non necessari e talvolta dannosi, è necessaria una strategia per migliorare ulteriormente le nostre conoscenze sull'incidenza dell'ittero nucleare, sulla determinazione della bilirubina libera e della bilirubinemia totale e sull'importanza dei cofattori nella determinazione dell'encefalopatia, reversibile e irreversibile, da bilirubina.
Nella pratica decennale di trattamento dell'iperbilirubinemia neonatale, allo scopo di ridurre il numero dei soggetti con danni legati alla tossicità da bilirubina sul sistema nervoso centrale, è risultata evidente, abbastanza spesso, l'insufficienza della valutazione della sola bilirubina totale. Troppo spesso sono stati riscontrati casi di ittero nucleare con valori di bilirubina inferiori a quelli considerati patologici e casi di forte elevazione di tassi di bilirubinemia, al di sopra del valore soglia, non accompagnati da ittero nucleare. E' molto probabile che la determinazione della bilirubina libera, da sola o in associazione alla bilirubinemia totale, fornisca criteri più precisi di valutazione per una corretta condotta terapeutica. I dati di biologia e di farmacologia sono a favore di questo nuovo modo di determinare il rischio di ittero nucleare: le difficoltà che ancora s'incontrano nella pratica per la determinazione della bilirubina libera non debbono incidere sulla necessità di determinarne la concentrazione allo scopo di migliorare le nostre prestazioni.
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G. Bartolozzi. IL TRATTAMENTO DELL'ITTERO NEONATALE.
Medico e Bambino pagine elettroniche 2006; 9(3)
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