Marzo 2004 - Volume VII - numero 3
M&B Pagine Elettroniche
Seminari degli specializzandi
Cannabis
e adolescenza: numeri, dipendenza (tra miti e realta')
parte
prima
Clinica
Pediatrica, IRCCS Burlo Garofalo, Trieste
FARMACOLOGIA
Da ogni
componente della pianta Cannabis sativa originano i cannabinoidi
esogeni il cui uso è tanto diffuso tra i giovani di oggi e di
ieri. La molecola attiva si chiama D9-tetraidrocannabinolo (THC) ed
il suo contenuto percentuale varia tra le varie porzioni della
pianta, dai semi che ne contengono di meno, allo stelo, alle foglie,
ai fiori che ne sono ricchissimi. I vari “preparati” che si
trovano in commercio, anzi è più giusto dire che sono
oggetto di spaccio, ne contengono varie miscele:
Nome
Preparato | Contenuto | %
THC |
Marijuana | Fiori
e foglie secchi | 0.5-5% |
Ganja | Fiori
e piccole foglie delle cime | 4-8% |
Hashish | Resina
dei fiori pestati | 2-20% |
Olio
di Hashish | Concentrato
di resina dei fiori | 15-50% |
Una
sottolineatura merita il fatto che 15 anni fa meno del 40% della
Cannabis in commercio era coltivata negli USA ed era invece prodotta
essenzialmente in Messico; le piante messicane contenevano un
quantitativo decisamente ridotto di THC.
Il tipo di assunzione a sua volta ne modifica l'effetto in base ad alcune caratteristiche farmacocinetiche. Fumata dà un picco plasmatici in pochi minuti, con altrettanto rapido inizio degli effetti psichici, il massimo dell'effetto si ha in 15-30 minuti con scomparsa in 2 ore. Mangiata (se ne possono fare torte, infusi, primi piatti, salse…) ha una latenza dell'esordio dei sintomi psichici maggiore, da 30 a 90 minuti, il massimo degli effetti si ha in 2 ore e la scomparsa di tutti gli effetti si verifica in 4-12 ore. In qualche modo il consumo orale è “pericoloso” per questo assorbimento rallentato e variabile che può incoraggiare l'uso di quantità elevate, magari associando il fumo all'assunzione orale.
Con la classica “canna” vengono utilizzati all'incirca 0.5-1 grammo di cannabis, pari a 2-3 mg di THC, tanto basta per produrre l'effetto psichico ricercato dai fumatori abituali (detto “high”). Sono misurabili livelli urinari di THC per da 3 fino a 45 giorni la canna perché essendo il THC liposolubile (ciò giustifica la rapida insorgenza dell'effetto psichico) la sua eliminazione dall'organismo è molto lenta.
Il tipo di assunzione a sua volta ne modifica l'effetto in base ad alcune caratteristiche farmacocinetiche. Fumata dà un picco plasmatici in pochi minuti, con altrettanto rapido inizio degli effetti psichici, il massimo dell'effetto si ha in 15-30 minuti con scomparsa in 2 ore. Mangiata (se ne possono fare torte, infusi, primi piatti, salse…) ha una latenza dell'esordio dei sintomi psichici maggiore, da 30 a 90 minuti, il massimo degli effetti si ha in 2 ore e la scomparsa di tutti gli effetti si verifica in 4-12 ore. In qualche modo il consumo orale è “pericoloso” per questo assorbimento rallentato e variabile che può incoraggiare l'uso di quantità elevate, magari associando il fumo all'assunzione orale.
Con la classica “canna” vengono utilizzati all'incirca 0.5-1 grammo di cannabis, pari a 2-3 mg di THC, tanto basta per produrre l'effetto psichico ricercato dai fumatori abituali (detto “high”). Sono misurabili livelli urinari di THC per da 3 fino a 45 giorni la canna perché essendo il THC liposolubile (ciò giustifica la rapida insorgenza dell'effetto psichico) la sua eliminazione dall'organismo è molto lenta.
Una
recente review(1) (vedi anche Avanzi)
spiega gli effetti del THC con la scoperta di recettori appartenenti
alla famiglia delle proteine-G2 (inibiscono l'azione dell'adenilato
ciclasi) sia a livello del SNC, denominati CB1 (recettori dei
cannabinoidi tipo 1), sia a livello di tessuti periferici, denominati
CB2.
I
recettori CB1 si trovano soprattutto a livello
- della corteccia prefrontale: spiegano l'ipereccitabilità, l'aumentata sensibilità a diversi stimoli sensoriali ma anche le ridotte performance cognitive
- dei gangli della base e del cervelletto: spiegano vari effetti psicomotori, dal senso dell'equilibrio equilibrio compromesso, ai movimenti fini resi difficili, la tendenza all'immobilità
- dell'ipotalamo: spiegano l'aumento di appetito e gli effetti anti-emetici
- dell'ippocampo e del cingolo anteriore: spiegano gli effetti sulla memoria a breve termine e la riduzione dell'attenzione.
- della corteccia prefrontale: spiegano l'ipereccitabilità, l'aumentata sensibilità a diversi stimoli sensoriali ma anche le ridotte performance cognitive
- dei gangli della base e del cervelletto: spiegano vari effetti psicomotori, dal senso dell'equilibrio equilibrio compromesso, ai movimenti fini resi difficili, la tendenza all'immobilità
- dell'ipotalamo: spiegano l'aumento di appetito e gli effetti anti-emetici
- dell'ippocampo e del cingolo anteriore: spiegano gli effetti sulla memoria a breve termine e la riduzione dell'attenzione.
I
recettori CB2 sono espressi soprattutto a livello del sistema
immunitario e a livello epatico.
Questi recettori generalmente vengono attivati da sostanze endogene, denominate endocannabinoidi (2-arachidonilglicerolo, 2-arachidonilglicerina, anandamide), derivate dall'acido arachidonico. Questi endocannabinoidi vengono prodotti localmente e quindi funzionano come “mediatori a corto raggio” e localmente vengono anche idrolizzati; infatti nelle aree a maggior densità recettoriale CB è stata messa in evidenza la presenza di acido grasso – amide idrolasi (FAAH), un enzima che inattiva gli endocannabinoidi e quindi ne controlla l'azione1. Questo enzima non funziona sui cannabinoidi esogeni, quindi il THC ha una funzione prolungata rispetto agli endocannabinoidi. In questo modo si è compreso che verosimilmente nel SNC il sistema degli endocannabinidi è un sistema di controllo presinaptico, di tipo retrogrado:
Questi recettori generalmente vengono attivati da sostanze endogene, denominate endocannabinoidi (2-arachidonilglicerolo, 2-arachidonilglicerina, anandamide), derivate dall'acido arachidonico. Questi endocannabinoidi vengono prodotti localmente e quindi funzionano come “mediatori a corto raggio” e localmente vengono anche idrolizzati; infatti nelle aree a maggior densità recettoriale CB è stata messa in evidenza la presenza di acido grasso – amide idrolasi (FAAH), un enzima che inattiva gli endocannabinoidi e quindi ne controlla l'azione1. Questo enzima non funziona sui cannabinoidi esogeni, quindi il THC ha una funzione prolungata rispetto agli endocannabinoidi. In questo modo si è compreso che verosimilmente nel SNC il sistema degli endocannabinidi è un sistema di controllo presinaptico, di tipo retrogrado:
L'endocannabinoide
viene sintetizzato nelle terminazioni post-sinaptiche e liberato in
risposta all'attivazione sinaptica, agisce sui recettori presenti a
livello assonico presinaptico ed inibisce la successiva liberazione
di vari neuromediatori regolando il livello di AMP-c presinaptico.
Questa funzione può avere un carattere stimolatorio se il neuromediatore di cui viene inibita la secrezione è di tipo inibitorio: per esempio a livello dei nuclei della base gli endocannabinoidi determinano una riduzione della secrezione GABAergica che sfocia in un aumentato efflusso di dopamina(2,3). E' stato possibile studiare la funzione di questi recettori anche grazie allo sviluppo di un antagonista recettoriale di sintesi, denominato rimonabant, la cui somministrazione blocca questi effetti ed è in grado di determinare una vera e propria crisi da astinenza nell'animale da laboratorio1.
Questa funzione può avere un carattere stimolatorio se il neuromediatore di cui viene inibita la secrezione è di tipo inibitorio: per esempio a livello dei nuclei della base gli endocannabinoidi determinano una riduzione della secrezione GABAergica che sfocia in un aumentato efflusso di dopamina(2,3). E' stato possibile studiare la funzione di questi recettori anche grazie allo sviluppo di un antagonista recettoriale di sintesi, denominato rimonabant, la cui somministrazione blocca questi effetti ed è in grado di determinare una vera e propria crisi da astinenza nell'animale da laboratorio1.
EFFETTI
CLINICI
Il THC
come detto non può mimare l'azione di fine controllo
sinaptico degli endocannabinoidi in primis per la sua persistenza
d'azione. Ingaggiando infatti un'attivazione duratura, diffusa e
simultanea dei recettori CB1 nel SNC produce una persistente
inibizione del rilascio di neuromediatori con arresto temporaneo dei
fenomeni di modulazione retrograda1.
Si giustificano così tutti i seguenti effetti clinici(1,3-4):
Si giustificano così tutti i seguenti effetti clinici(1,3-4):
Tipo | Sede | Effetto
clinico |
ACUTI | CORTECCIA | Euforia,
rilassamento, sonnolenza Ansia , reazioni di panico Aumento soggettivo della percezione visiva ed uditiva Sensazione temporale accelerata Riduzione dell'attenzione ->incidenti stradali Riduzione performance ai test cognitivi |
GANGLI
della BASE e CERVELLETTO | Alterazione
del controllo psicomotorio Impossibile controllare movimenti fini | |
IPPOCAMPO
e CINGOLO ANTERIORE | Riduzione
della memoria a breve termine Riduzione dell'attenzione | |
IPOTALAMO | Aumento
dell'appetito (spt. dolci) Effetto anti-emetico | |
Azione
analgesica per agonismo-sinergismo con il sistema dei recettori
per gli oppiacei | ||
SNA | Aumento
della frequenza cardiaca e delle PA Riduzione lacrimazione Miosi Riduzione della pressione intraoculare Riduzione della forza muscolare e tremore delle mani | |
CRONICI | APPARATO
RESPIRATORIO | Bronchite
cronica, alterazione istopatologiche Asma Possibile azione cancerogena |
SNC | Psicosi
temporanea Esacerbazione di psicopatologia (schizofrenia?)
Alienazione sociale e culturale ->attenzione rivolta al
presente Sindrome amotivazionale (perdita di energia, apatia,
depressione) | |
IMMUNITA' | Deficit
dell'immunità sia umorale che cellulare negli animali da
laboratorio e ridotta funzione dei macrofagi alveolari nei
fumatori(5) Non confermati altri effetti (non favorisce la progressione dell'AIDS) | |
RIPRODUZIONE | Effetti
incerti sulla fertilità Danni cognitivi nei bambini
esposti alla cannabis in utero e nei primi anni di vita(6) Da confermare aumento di rischio di leucemia, rabdomiosarcoma e astrocitoma nei figli di madri che consumavano cannabis in gravidanza (7) | |
DIPENDENZA | ||
ASTINENZA |
La
cannabis può determinare un quadro di vera e propria
intossicazione acuta(4) (
euforia, ansia, sospettosità, ideazione paranoide, perdita
della capacità critica, ritiro sociale, derealizzazione,
depersonalizzazione), definita dal DSM IV(8) come: sindrome
reversibile sostanza-specifica dovuta alla recente assunzione;
comparsa di modificazioni patologiche clinicamente significative sul
piano comportamentale o psicologico dovute all'effetto della
sostanza sul SNC e che si sviluppano durante o poco dopo l'assunzione
della sostanza; dopo aver escluso che i sintomi non siano dovuti ad
una patologia medica e non possano essere attribuiti ad altro
disturbo mentale.
euforia, ansia, sospettosità, ideazione paranoide, perdita
della capacità critica, ritiro sociale, derealizzazione,
depersonalizzazione), definita dal DSM IV(8) come: sindrome
reversibile sostanza-specifica dovuta alla recente assunzione;
comparsa di modificazioni patologiche clinicamente significative sul
piano comportamentale o psicologico dovute all'effetto della
sostanza sul SNC e che si sviluppano durante o poco dopo l'assunzione
della sostanza; dopo aver escluso che i sintomi non siano dovuti ad
una patologia medica e non possano essere attribuiti ad altro
disturbo mentale.Per
abuso(8) di una sostanza si intende una modalità patologica
d'uso che porta a menomazione o disagio con 1 o più delle
seguenti caratteristiche:
1- uso ricorrente con incapacità ad adempiere compiti lavorativi, scolastici o domiciliari/familiari
2- uso ricorrente in situazioni fisicamente rischiose
3- ricorrenti problemi legali correlati
4- uso continuativo nonostante problemi sociali o interpersonali causati o esacerbati dagli effetti della sostanza.
1- uso ricorrente con incapacità ad adempiere compiti lavorativi, scolastici o domiciliari/familiari
2- uso ricorrente in situazioni fisicamente rischiose
3- ricorrenti problemi legali correlati
4- uso continuativo nonostante problemi sociali o interpersonali causati o esacerbati dagli effetti della sostanza.
Molto
discusso è il fatto che l'abuso di Cannabis comporti o meno
un qualche grado di dipendenza ovvero una modalità patologica
d'uso di una sostanza che conduce a menomazione o disagio (presenza
di 3 o più dei seguenti):
1- tolleranza(2)a)
bisogno di dosi più elevate per raggiungere l'effetto
desiderato b) effetto diminuito con l'uso della stessa quantità
2- astinenza(2)costellazione
di sintomi e segni provocati dalla sospensione dell'assunzione
della sostanza o dalla somministrazione di un'antagonista; di
solito sono rappresentato dall'esasperazione al contrario dei
sintomi provocati dall'assunzione della sostanza stessa
3- la sostanza è assunta in quantità maggiori o per periodi più lunghi rispetto a quelli previsti dal soggetto
4- tentativi infruttuosi di ridurre o controllare l'uso della sostanza
5- una grande quantità di tempo viene spesa in attività necessarie a procurarsi la sostanza, ad assumerla o a riprendersi dai suoi effetti
6- interferenza con attività sociali, lavorative o ricreative
7- uso continuativo nonostante la consapevolezza dei problemi causati o esacerbati dalla sostanza.
1- tolleranza(2)
a)
bisogno di dosi più elevate per raggiungere l'effetto
desiderato b) effetto diminuito con l'uso della stessa quantità2- astinenza(2)
costellazione
di sintomi e segni provocati dalla sospensione dell'assunzione
della sostanza o dalla somministrazione di un'antagonista; di
solito sono rappresentato dall'esasperazione al contrario dei
sintomi provocati dall'assunzione della sostanza stessa3- la sostanza è assunta in quantità maggiori o per periodi più lunghi rispetto a quelli previsti dal soggetto
4- tentativi infruttuosi di ridurre o controllare l'uso della sostanza
5- una grande quantità di tempo viene spesa in attività necessarie a procurarsi la sostanza, ad assumerla o a riprendersi dai suoi effetti
6- interferenza con attività sociali, lavorative o ricreative
7- uso continuativo nonostante la consapevolezza dei problemi causati o esacerbati dalla sostanza.
In
qualche modo però una definizione più completa deve
prendere in considerazione degli altri aspetti e la si può
quindi classificare in 3 livelli correlati strettamente tra di
loro:
I livello
distinzione in base alla presenza di dipendenza fisica o meno (DSM
IV)
II livelloquando
un comportamento che procura piacere/sollievo è adottato, con
l'incapacità del soggetto di controllare tale comportamento
e con il perpetuarsi di questo comportamento a dispetto delle
conseguenze negative (spettro impulsivo-compulsivo)
III livello
impiego a fini difensivi come difesa/sostituzione di una realtà
psichica interna carente o minacciosa (tratto narcisistico,
autoerotismo)
I livello
distinzione in base alla presenza di dipendenza fisica o meno (DSM
IV)II livello
quando
un comportamento che procura piacere/sollievo è adottato, con
l'incapacità del soggetto di controllare tale comportamento
e con il perpetuarsi di questo comportamento a dispetto delle
conseguenze negative (spettro impulsivo-compulsivo)III livello
impiego a fini difensivi come difesa/sostituzione di una realtà
psichica interna carente o minacciosa (tratto narcisistico,
autoerotismo)In una
relazione di dipendenza da sostanza ci sono due protagonisti
principali: la sostanza ed il soggetto abusatore. L'individuo che
ne abusa è molto frequentemente un'adolescente (vedremo poi
alcuni aspetti epidemiologici) e questo dato non è
casuale.
L'adolescenza è una fase della vita in cui si incontrano moltissime situazioni nuove che prevedono l'impiego e la scoperta di strategie nuove per affrontare la vita. Il corpo muta con un'infinità di domande sulla propria capacità di attirare l'attenzione di chi interessa. Compaiono emozioni intense, l'esigenza di affermare la propria persona attraverso un conflitto con l'autorità, si affina il concetto della morte, si sviluppa il senso di responsabilità e del rispetto degli altri
è necessario che le emozioni siano ben vive e
riconoscibili.
Per tutta la durata dell'adolescenza il cervello è in programmazione per compiti che riguardano la relazione con se stessi e con gli altri e l'interferenza di droghe in questo periodo si traduce in una contraffazione di questa programmazione con il rischio di mal funzionamento successivo.
E' dimostrato che un consumo pesante e prolungato di Cannabis porta a tolleranza sugli effetti “positivi” richiedendo un aumento del dosaggio per ottenere gli effetti psichici ricercati che danno il senso di “high”. Ma cosa si intende per consumo pesante e prolungato?
Quello che fa la differenza è il cosiddetto “pattern of use”(9)
L'adolescenza è una fase della vita in cui si incontrano moltissime situazioni nuove che prevedono l'impiego e la scoperta di strategie nuove per affrontare la vita. Il corpo muta con un'infinità di domande sulla propria capacità di attirare l'attenzione di chi interessa. Compaiono emozioni intense, l'esigenza di affermare la propria persona attraverso un conflitto con l'autorità, si affina il concetto della morte, si sviluppa il senso di responsabilità e del rispetto degli altri
è necessario che le emozioni siano ben vive e
riconoscibili.Per tutta la durata dell'adolescenza il cervello è in programmazione per compiti che riguardano la relazione con se stessi e con gli altri e l'interferenza di droghe in questo periodo si traduce in una contraffazione di questa programmazione con il rischio di mal funzionamento successivo.
E' dimostrato che un consumo pesante e prolungato di Cannabis porta a tolleranza sugli effetti “positivi” richiedendo un aumento del dosaggio per ottenere gli effetti psichici ricercati che danno il senso di “high”. Ma cosa si intende per consumo pesante e prolungato?
Quello che fa la differenza è il cosiddetto “pattern of use”(9)
CONSUMATORI
SPERIMENTALI | Uso
occasionale | indistinguibili
dai non consumatori, che agiscono per curiosità e per
condividere un'esperienza sociale |
CONSUMATORI
INTERMITTENTI | 1 o
più volte a settimana | fumare
marijuana è considerata un'attività sociale che
aumenta il piacere di condividere musica, arte, film e cibo; si
fuma soltanto in gruppo e le altre attività ruotano
attorno a questa; riferiscono un maggior benessere , rilassamento
e senso di amicizia…rapporti più sciolti |
CONSUMATORI
MODERATI E FORTI | >10
volte/mese o più volte al giorno | non
sono spinti dalla curiosità né dalla ricerca di
un'esperienza sociale ma dal desiderio di espandere la propria
intelligenza e consapevolezza o come sollievo alla noia o
all'ansietà; possono avere uno stile di vita, valori e
attività non convenzionali; possono essere resistenti alle
autorità, indifferenti alle leggi e alle convenzioni |
Vi è
un complesso sistema di relazioni tra lo sviluppo dell'adolescente
e la crisi dello sviluppo familiare.
Come si diventa fumatori di marijuana? L'identikit che emerge dalla letteratura fa emergere:
Come si diventa fumatori di marijuana? L'identikit che emerge dalla letteratura fa emergere:
- influenza dei genitoriconsumatori
di farmaci (tranquillanti, psicofarmaci), fumo di sigarette, alcool
- i consumatori di cannabis sono per lo più maschi, età delle superiori, consumano sigarette e alcool, hanno amici che fumano cannabis e subiscono molto la pressione del gruppo, hanno costumi sessuali liberi, vivono separati dai genitori, hanno bassa stima di se stessi.
Chiaramente
ogni tentativo di rinchiudere in una categoria un soggetto ha dei
limiti notevoli, ma non possiamo che prendere atto di quanto compare
nella letteratura scientifica.
Early
reactions to cannabis predict later dependence
(Arch Gen Psychiatry)(10)
(Arch Gen Psychiatry)(10)
|
Escalation
of drug use in early-onset cannabis users vs co-twin controls
(JAMA 2003)(11)
(JAMA 2003)(11)
Gli
individui che hanno usato cannabis prima dei 17 anni hanno un
rischio da 2.1 a 5.2 volte più alto di usare altre droghe,
e di sviluppare alcol dipendenza e abuso/dipendenza da droghe
rispetto al gemello (sia con mono che di-zigote) che non ha
fumato cannabis prima dei 17 anni
non è evidente una predisposizione genetica al diventare
consumatore ma c'entra l'ambiente (curiosità, gruppo
sociale) |
Cannabis
use, abuse and dependence in a population-based sample of female
twins
(AmJ Psychiatry 1998)(12)Cannabis use, abuse and dependence in a population-based sample of female twins
(AmJ Psychiatry 1998)(12)
(AmJ Psychiatry 1998)(12)Cannabis use, abuse and dependence in a population-based sample of female twins
(AmJ Psychiatry 1998)(12)
studio
su 335 coppie di gemelle dizigotiche e 485 di monozigotiche: - i fattori di rischio genetici hanno un impatto moderato sulla probabilità di provare la cannabis ma un forte impatto nel determinarne l'abuso e probabilmente la dipendenza. - famiglia e società giocano un piccolo ruolo sul rischio di abuso o dipendenza, sono determinanti per iniziare. |
Un
argomento molto dibattuto in letteratura è la segnalazione
dell'associazione tra uso di Cannabis ed aumento di rischio di
schizofrenia o in generale di psicopatologia. Presentiamo qui di
seguito alcuni lavori che analizzano la problematica. La conclusione
più plausibile per spiegare tutti questi risultati discordanti
sembra essere che l'uso di Cannabis esacerbi i sintomi di una
schizofrenia o di una psicosi in qualche modo precedentemente
“controllata”. E' invece non dimostrato che l'uso di Cannabis
determini di per sé nuovi casi di schizofrenia, che altrimenti
non si sarebbero verificati. Il punto centrale purtroppo rimane che
nell'ampia popolazione di consumatori di CAnnabis vi sono
sicuramente dei soggetti vulnerabili, con maggior rischio di
diventare abusatori cronici e di sviluppare dipendenza, con maggior
rischio di esprimere una vera e propria psicopatologia.
Cannabis
use and mental health in young people: cohort study
(BMJ 2002)(13)
(BMJ 2002)(13)
1601
studenti australiani di 14-15 aa seguiti per 7 anni - 60% hanno fatto uso di Cannabis entro i 20 aa - 7% facevano un uso giornaliero; nelle giovani donne si associava ad un aumento di 5 volte del tasso di depressione ed ansietà (pulito dall'uso di altre sostanze) - l'uso settimanale o più frequente determina l'aumento di 2 volte del rischio per depressione ed ansietà successiva - la presenza di depressione non determinava un'uso maggiore di Cannabis |
Cannabis
use in adolescence and risk for adult psychosis: longitudinal
prospective study
(BMJ 2002)(14)
(BMJ 2002)(14)
1037
nati 1972-1973, 759 seguiti per 26 aa 3/29 (10%) soggetti “iniziati” <15 aa alla Cannabis vs 22/730 (3%) “iniziati” tardi hanno presentato schizofrenia l'uso di Cannabis aumenta il rischio di sviluppare sintomi schizofrenici, nonostante i dati fossero stati puliti per preesistente psicosi un uso di Cannabis <15 aa conferisce un rischio maggiore di schizofrenia rispetto ad un uso più tardivo |
Nella
prossima puntata parleremo dell'epidemiologia dell'abuso di
Cannabis, del problema della co-dipendenza e delle condotte
pericolose associate nell'età adolescenziale, del suo uso
terapeutico, faremo qualche cenno alla legislazione attualmente in
vigore in merito all'uso di sostanze stupefacenti e ci saranno
delle considerazioni conclusive che tenteranno di fare il punto della
situazione.
REFERENZE
1.
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2. Camì J, Farrè M. Drug Addiction. NEJM 2003;349:975-986
3. Schwartz RH. Marijuana: a decade and half later, still a crude drug with underappreciated toxicity. Pediatrics 2002; 109:284-289
4. Hall W, Solowij N. Adverse effects of cannabis. The Lancet 1998; 352:1611-1616
5. Hollister LE. Marijuana and immunity. J Psychoactive Drugs 1992;24:159-164
6. Cornelius MD, Taylor PM, Geva D, Day NL. Prenatal tobacco and marijuana use among adolescents: effects on offspring gestational age, growth and morphology. Pediatrics 1995;95:738-743
7. Robinson LI, Buckley JD, Daigle AE et al. Maternal drug use and the risk of childhood nonlymphoblastic leucemia among offspring: an epidemiologic investigation implicating marijuana. Cancer 1989;63:1904-1911
8. DSM IV
9. The National Commission on Marihuana and Drug Abuse – Chapter II. Marihuana use and its effects.http://www.cannatrade.com/pdfdocuments/new/nixonmisunderst/ncchap2.htm
10. Fergusson DM, Horwood LJ, Lynskey MT, Madden PA. Early reaction to cannabis predict later dependence. Arch Gen Psychiatry 2003;10:1033-9
11. Lynskey MT, Heath AC, Bucholz KK et al. Escalation of drug use in early-onset cannabis users vs co-twin controls. JAMA 2003;289:427-433
12. Kendler KS, Prescott CA. Cannabis use, abuse and dependence in a population-based sample of female twins. Am J Psychiatry 1998;155:1016-1022
13. Patton CC, Coffey C, Carlin JB et al. Cannabis use and mental health in young people: cohort study. BMJ 2002;325:1195-1198
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