Aprile 2009 - Volume XII - numero 4
M&B Pagine Elettroniche
Occhio all'evidenza
Nei
bambini con asma non ben controllato l’associazione di steroide
inalatorio + beta 2-long-acting è più efficace
dell’antileucotriene nel migliorare la funzionalità
polmonare e nel ridurre il rischio di riacutizzazioni
Pediatra
di famiglia Asolo (TV)
indirizzo
per corrispondenza: dradzik@alice.it
Efficacy
and tolerability of salmeterol/fluticasone propionate versus
montelukast in childhood asthma: a prospective, randomized
double-blind, double-dummy, parallel-group study.
Maspero
J., Guerra F., Cuevas F., Gutierrez JP., Soto-Ramos M., Anderton S.,
Mechali D., Chan R., Pedersen S. Clin Ther 2008; 30-1492:1504.
PEACE Study (Paediatric Asthma Control Evaluation).
DOMANDA
Nei
bambini di età fra 6 e 14 anni, affetti da asma non ben
controllato ed in monoterapia solo con il broncodilatatore a breve
durata d’azione, le somministrazioni di salmeterolo/fluticasone
o di montelukast sono ugualmente efficaci nel migliorare la
funzionalità respiratoria e nel ridurre il rischio di
riacutizzazioni ?
METODI
Disegno:
Studio Randomizzato Controllato (SRC) a due gruppi paralleli
(intervento attivo vs altro intervento attivo).
Occultamento
della lista di randomizzazione: nessuna informazione.
Cecità:
doppio cieco (gli investigatori e i pazienti), doppio-dummy ("doppio
inganno", si adotta questa tecnica quando i due farmaci che
vengono confrontati sono somministrati tramite forme farmaceutiche
riconoscibili o attraverso vie diverse es. inalatoria/per os);
pertanto si ricorre all'utilizzo di due diversi placebo: ogni
paziente riceve il farmaco per cui è stato randomizzato e il
placebo corrispondente al farmaco che non viene utilizzato.
Periodo
di follow-up: lo studio è durato 12 settimane.
Sede:
23 centri ospedalieri in America Latina e 4 centri in Turchia. I
bambini venivano reclutati negli ambulatori.
Partecipanti:
548 bambini di età tra 6 e 14 anni (età media 9
anni, 61% maschi, 84% ispano-americani, 54% con malattia che durava
da 5 a 10 anni, PEF medio 217 L/min), affetti da ≥ 6 mesi da
asma bronchiale diagnosticata secondo i criteri dell’American
Thoracic Society, con FEV 1 compreso fra 55% e 80% (media 73%) del
valore predetto, con una reversibilità dello stesso ≥ 12% e
che non stavano assumendo alcun farmaco di tipo “profilattico”,
ma soltanto beta2-agonisti a breve durata d’azione. I pazienti
dovevano inoltre essere in grado di utilizzare il misuratore di Picco
di Flusso, di effettuare i test spirometrici e dimostrare
(registrandolo su di un diario) di utilizzare il salbutamolo a causa
dei loro sintomi per almeno 4 giorni negli ultimi 7 giorni del
periodo di run-in, a cui venivano sottoposti X 2 settimane (in media
ciascuno presentava una % in partenza di giorni liberi da asma del
16%, di notti senza risvegli del 67%). Venivano esclusi coloro che
erano stati ricoverati o avevano ricevuto un ciclo di cortisonici
sistemici nei 3 mesi precedenti (o ≥ 3 cicli negli ultimi 6 mesi)
o avevano assunto steroidi inalatori nell’ultimo mese o
antileucotrieni nelle ultime 2 settimane o avevano avuto qualsiasi
tipo di infezione respiratoria (incluso sinusite ed otite) negli
ultimi 14 giorni o durante il run-in o quelli che presentavano un FEV
< 55 % del valore predetto o che avevano una qualsiasi malattia
importante compresa la varicella.
Intervento
I bambini
che soddisfacevano questi criteri di inclusione alla fine dei 15
giorni di run-in, sono stati randomizzati a ricevere :
1.
I gruppo (281 pazienti): salmeterolo/fluticasone con
dispositivo a polvere secca (Seretide Diskus 50/100 μgr,
GlaxoSmithKline) 1 spruzzo X 2/die + 1 compressa masticabile di
placebo X 1 volta al giorno.
2.
II gruppo (267 pazienti): 1 cpr masticabile di montelukast
(Singulair Merk) da 5 mg (simile per apparenza, odore e sapore al
placebo) + 1 spruzzo X2/die di placebo somministrato con il Diskus .
X 12
settimane.
Eventi
considerati
I
pazienti venivano valutati dopo 2, 4, 8 e 12 settimane di
trattamento. L’evento primario era rappresentato dalla
differenza, fra i 2 gruppi, tra l’inizio e la fine del
trattamento nelle modifiche del Picco di Flusso Espiratorio (PEF) del
mattino, registrate mediante apparecchio TruZone (Trudell Medical
International, London Ontario, Canada), prima di assumere i
medicinali quotidianamente a casa su di un diario (veniva riportato
il valore più alto di 3 prove). Gli eventi secondari erano
costituiti dalle differenze fra la prima e la dodicesima settimana
fra le variazioni: dei valori di FEV 1 ottenuti fra le ore 6 e le 10,
seguendo le modalità suggerite dalla European Respiratory
Society e dall’ American Thoracic Society (i pazienti dovevano
non aver assunto salbutamolo da almeno 6 ore e i farmaci dello studio
da almeno 10 ore prima del test); dei livelli dello score dei sintomi
diurni (misurati su di una scala progressiva da 0 = nessun sintomo a
5 = sintomi che causavano fastidio e alteravano lo svolgersi delle
normali attività) e di quelli notturni (registrati su di una
scala da 0 = nessun sintomo a 3 = sintomi tali da far si che il
bambino o il genitore restavano svegli per la maggior parte della
notte) e di quelli delle 24 ore (somma degli score diurni +
notturni); altri esiti erano costituiti dalle differenze nella
percentuale di settimane di asma (rispetto all’intero periodo
dello studio) in cui il paziente risultava ben controllato (nessun
risveglio dovuto all’asma, nessuna riacutizzazione o visita in
Pronto Soccorso, nessuna reazione avversa alle medicine, che
provocasse un cambiamento nella terapia + la presenza di almeno 2 dei
seguenti 3 criteri: score dei sintomi > 1 in < 3 giorni, uso di
broncodilatatori a breve durata < 3 giorni, valore del PEF del
mattino ≥ 80% del predetto ogni giorno), da quelle dei punteggi
della Qualità della Vita dei genitori (ottenuti tramite il
questionario PACQLQ) e dei bambini (tramite il questionario PAQLQ);
dalle differenze nella frequenza degli eventi avversi e delle
riacutizzazioni di asma (definite dalla presenza di ≥ 1 delle
seguenti condizioni: un peggioramento dell’asma che richiedeva
una visita in Pronto Soccorso o il ricovero in ospedale, una visita
non programmata dal medico o un contatto con esso che esitava
in un trattamento cortisonico orale, parenterale o inalatorio o in un
trattamento con salbutamolo per aerosol, l’utilizzo di ≥ 12
puff di salbutamolo in 24 ore o di ≥ 10 puff per due giorni
consecutivi). La compliance al trattamento veniva documentata
contando il numero di dosi rimaste nell’inalatore e di
compresse che venivano restituite durante le visite di controllo.
Follow-up
dei pazienti
L’8%
dei pazienti (n=41) non ha completato lo studio (18 nel gruppo
salmeterolo/fluticasone, 23 in quello montelukast; fra questi ultimi
7 si sono ritirati a causa di una riacutizzazione della loro asma).
Gli autori non hanno eseguito le loro analisi secondo il principio
“Intention To Treat” (ITT), che prevede il computo dei
dati di tutti i pazienti secondo il gruppo per il quale sono stati
randomizzati, indipendentemente dall’aver o meno completato lo
studio o assunto i farmaci.
PRINCIPALI
RISULTATI
Alla fine
delle 12 settimane di trattamento il gruppo salmeterolo/fluticasone
ha registrato, rispetto a quello montelukast, un aumento
significativamente maggiore del Picco di Flusso del mattino (tabella
1), già riscontrabile dopo la prima settimana, ma ancor più
evidente dopo la quinta, quando la curva dell’antileucotriene,
a differenza di quella della combinazione dei 2 farmaci, raggiungeva
un plateau.
I
pazienti che assumevano salmeterolo/fluticasone presentavano anche,
rispetto a coloro che erano in terapia con montelukast, durante i 3
mesi dello studio, un rischio più che dimezzato di avere
almeno una riacutizzazione di asma ed avevano 20% di probabilità
in più di rimanere liberi da esacerbazioni (tabella 2). Coloro
che assumevano la combinazione dello steroide inalatorio + beta 2
long acting godevano inoltre di una percentuale significativamente
maggiore di settimane con un buon controllo dell’asma in
rapporto all’intero periodo dello studio [SFC 83.3%, MON 66.7%,
differenza assoluta 16.7% (IC 95% da 8.3 a 16.7)], di giorni liberi
da sintomi (il 79.3% del gruppo SFC vs il 66.1% del gruppo MON
dimostrava ≥ 50% di giorni liberi), mentre la percentuale di notti
senza risvegli è migliorata in entrambi i gruppi, ma senza
differenze significative fra di essi.
La
maggior parte dei pazienti ha assunto al termine del trial ≥ 80%
delle medicine prescritte (l’87% del gruppo SFC, l’84% di
quello MON).
Tabella
1: Differenze fra i 2 gruppi nei valori di Picco di Flusso del
mattino (evento primario) dopo 12 settimane di trattamento.
Evento |
SFC
(n= 281) |
MON
(n=267) |
Differenza
(IC 95%)
|
p |
Variazioni
PEF (l/min)* |
+
45.8 |
+
28.7 |
+
17.6 (da 9.23 a 25.08) |
<
0.001 |
Legenda:
SFC = salmeterolo/Fluticasone, MON = montelukast, * valore
medio corretto.
Tabella
2: Principali eventi secondari
Evento |
SFC |
MON |
RRR
(IC 95%) |
NNT
(IC) |
pazienti
con ≥ 1 riacutizzazione d’asma |
10.3% |
23.2% |
56%
(da 33 a 70) |
8
(da 6 a 15) |
IRB
(IC 95%) |
||||
Pazienti
senza riacutizzazioni al giorno 84 |
89.6% |
74.8% |
20%
(da 10 a 30) |
7
(da 5 a 12) |
Legenda:
RRR = Riduzione Relativa del Rischio (con Intervalli di Confidenza al
95%), IRB = Incremento Relativo del Beneficio, NNT = Number Needed To
Treat, calcolati dai dati dell’articolo utilizzando il
programma Confidence Interval Analysis 2.1.2.
Punteggio
della Qualità della Vita
Entrambi
i gruppi hanno raggiunto al termine dello studio modifiche degli
score PAQLQ e PACQLQ più ampie della minima differenza
ritenuta importante (≥ 0,5). La differenza era significativamente
a favore del SFC vs MON relativamente al PAQLQ [0.54 (IC 95% da 0.06
a 1.02)], ma non relativamente al PACQLQ [0.09 (IC 95% da -0.12
a 0.30)].
Reazioni
avverse
Un’analoga
proporzione di pazienti nei 2 gruppi ha riferito un evento avverso
SFC 55% vs MON 57%, il più comune dei quali è
risultato essere la cefalea (SFC 23%, MON 27%). Solo 5 reazioni nel
gruppo SFC e 6 in quello MON (3 riacutizzazioni d’asma
che hanno provocato il ritiro dei pazienti dallo studio) sono state
considerate dagli investigatori correlate ai due farmaci, nessuno
delle quali grave.
CONCLUSIONI
La
somministrazione di salmeterolo/fluticasone mediante Diskus è
più efficace del montelukast nel riportare sotto controllo
l’asma (quando questa non lo sia) in bambini dell’età
scolare, in terapia solo con broncodilatatori a breve durata
d’azione.
COMMENTO
In questo
gruppo di pazienti con asma persistente, non ben controllato (i
pazienti avevano il 16% di giorni liberi da sintomi, 1/3 delle notti
con risvegli, score dei sintomi 24 ore 2.3 su 5, FEV medio 73% del
valore predetto con reversibilità del 26%), il trattamento con
salmeterolo/fluticasone tramite Diskus ha dimostrato di essere più
efficace del montelukast in cpr per os nel migliorare la funzionalità
polmonare e nel ridurre il rischio di riacutizzazioni durante i 3
mesi di durata dello studio. In realtà si è trattato di
un confronto ad armi impari, dal momento che le linee guida GINA (1)
prevedono nel loro approccio a step progressivi, che se i sintomi non
sono ben controllati con i beta 2 agonisti a breve durata d’azione,
debbano essere inseriti preferenzialmente prima gli steroidi
inalatori o in alternativa, come seconda opzione, gli
antileucotrieni e poi, se ancora non fosse sufficiente, viene
suggerito di passare ai broncodilatatori long-acting + cortisonici
inalatori (in pazienti di età ≥ 5 anni). La superiorità
della combinazione appare comunque più impressionante in
termini relativi (SFC dimezza rispetto al MON il rischio di avere una
o più riacutizzazioni) che assoluti (è necessario
trattare 7 pazienti con SFC anziché MON per riuscire ad
evitare in uno di questi una ricaduta dei sintomi acuti d’asma
durante i 3 mesi dello studio). Rimangono comunque alcune perplessità
sull’impostazione di questo studio (2) : 1) nulla ci viene
detto sulle modalità di randomizzazione e se siano state
adottate delle precauzioni per mantenere occulta la lista di
assegnazione; 2) manca un gruppo placebo per cui non è
possibile valutare l’efficacia in termini assoluti dei singoli
medicinali messi a confronto; 3)la presenza del conflitto di
interesse che può aver influenzato i risultati: una delle
ditta produttrici del salmeterolo/fluticasone ha finanziato questo
trial, ha inserito un dipendente e due ex dipendenti nella sua
progettazione e conduzione, si è occupata dell’organizzazione
del doppio dummy ed infine ha supportato alcuni degli investigatori
con somme di denaro a vario titolo.
Bibliografia
1.
Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma
management and prevention. Bethesda, Md: National Institutes of
Health (NIH); 2007. NIH publication n° 02-3659.
2.
Maspero J, Guerra F, Cuevas F, Gutierrez JP, Soto-Ramos M, Anderton
S, Mechali D, Chan R, 1Pedersen S. Clin Ther 2008;
30-1492:1504. Efficacy and tolerability of salmeterol/fluticasone
propionate versus montelukast in childhood asthma: a prospective,
randomized double-blind, double-dummy, parallel-group study.
Aprile
2009
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