Marzo 2009 - Volume XII - numero 3
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Occhio all'evidenza
Nei
bambini con rinocongiuntivite allergica alle graminacee
l'immunoterapia sublinguale con Grazax è efficace nel
ridurre l'entità dei sintomi ed il consumo dei farmaci di
sollievo durante la stagione pollinica
Pediatra
di famiglia, Asolo (Treviso)
Indirizzo
per corrispondenza: dradzik@tiscali.it
Safety
and efficacy in children of an SQ - standardized grass allergen
tablet for sublingual immunotherapy. Bufe A, Eberle P,
Franke-Beckmann E, Funck J, Kimmig M, Klimek L, Knecht R, Stephan V,
Tholstrup B, Weisshar C, Kaiser F. J Allergy Clin Immunol
2009;123:167-73.
DOMANDA
Nei
bambini di età fra 5 e 16 anni affetti da rinocongiuntivite
allergica alle graminacee la somministrazione giornaliera di una
compressa orosolubile di Grazax, iniziata da 2 a 6 mesi prima della
stagione pollinica di queste piante e proseguita per tutto il periodo
della loro fioritura, è efficace nel ridurre lo score dei
sintomi nasali, oculari e bronchiali ed il consumo dei farmaci
utilizzati?
METODI
Disegno:
Studio Randomizzato Controllato (SRC) a due gruppi paralleli
(intervento attivo vs placebo), stratificato per centro di
appartenenza.
Occultamento
della lista di randomizzazione: un programma di assegnazione dei
trattamenti basato sul web consentiva di mantenere celata la lista.
Cecità:
doppio cieco (gli investigatori e pazienti).
Periodo
di follow-up: lo studio è durato 12 mesi.
Sede:
26 centri in Germania.
Partecipanti:
253 bambini di età tra 5 e 16 anni [età media 10 anni,
66% maschi, affetti in media da 3 anni e ½ da allergia alle
graminacee, per lo più di grado moderato-grave (93%), nel 42%
con asma concomitante (per il 92% di grado lieve moderato), per il
18% monosensibili alle graminacee e per l'82% polisensibili)], che
avevano una storia clinica da almeno un anno di rinocongiuntivite
allergica alle graminacee, trattata in maniera sintomatica nella
precedente stagione pollinica, con Skin Prick Test (SPT)
positivo per Phleum pratense (Soluprick SQ; ALK), con
diametro del pomfo > 3 mm e con IgE specifiche (determinate con
la metodologia ADVIA Centaur Immunoassay) verso P. pratense ≥
classe 2. Venivano esclusi coloro che avevano una storia clinica di
sinusite cronica o di rinite e/o asma stagionale o perenne verso un
altro allergene i cui sintomi si potevano sovrapporre a quelli delle
graminacee; coloro che presentavano una storia clinica di asma grave
(step 4 di GINA 2002 e FEV1 < 80% del valore predetto dopo
trattamento con steroidi inalatori e salbutamolo); coloro che avevano
ricevuto immunoterapia specifica nei 5 anni precedenti; le donne in
gravidanza.
Intervento
I bambini
sono stati randomizzati a ricevere :
- I gruppo (126 pazienti): trattamento attivo consistente in 1 cpr orosolubile di liofilizzato di un estratto allergenico standardizzato (75.000 SQ-T) del polline della graminacea Phleum pratense (Grazax, ALK Danimarca).
- II gruppo (127 pazienti): placebo in cpr simile per apparenza, odore e sapore.
Il
trattamento veniva iniziato da 8 a 23 settimane (in media 17) prima
della stagione pollinica delle graminacee 2007 e continuato
giornalmente per tutto il periodo della loro fioritura (definita dai
limiti di 3 giorni consecutivi con conta di ≥ 10 granuli di
polline/m3). ≥ 30 granuli di polline/m3 veniva definita come
stagione ad alto livello pollinico. I due gruppi, dopo l'assegnazione
del trattamento sono risultati simili per le principali
caratteristiche di partenza (età, stato di sensibilizzazione,
durata in anni e gravità dell' allergia ai pollini), eccetto
che per la presenza di un numero doppio di partecipanti maschi
rispetto alle femmine.
Eventi
considerati
Gli
eventi primari erano rappresentati dalla differenza fra i 2 gruppi
degli score dei sintomi di rinocongiuntivite e di asma registrati nei
diari elettronici dei pazienti, durante la stagione pollinica 2007
delle graminacee. Il primo punteggio assegnava un valore su di una
scala da 0 = nessun sintomo, 1 = sintomi lievi, 2 =sintomi moderati a
3 = sintomi gravi a ciascuno di 4 parametri nasali (rinorrea,
ostruzione nasale, starnuti, prurito) e di 2 oculari (sensazione di
corpo estraneo o arrossamenti/prurito e lacrimazione). Il secondo
utilizzava la stessa scala per altri 4 parametri asmatici (tosse,
dispnea, wheezing e broncospasmo indotto dall'esercizio fisico). Lo
score dei sintomi risultava dalla somma degli score individuali
giornalieri ottenuti per ciascun item durante la stagione pollinica
delle graminacee 2007 diviso per il numero delle registrazioni di
quelli stessi nei diari.
Gli
eventi secondari erano costituiti da: le differenze fra i due gruppi
negli score del consumo dei farmaci utilizzati per il sollievo dei
sintomi durante la medesima stagione pollinica (compresse di
loratadina, gocce oculari di levocobastina, budesonide spray nasale,
salbutamolo e fluticasone spray orale, compresse di prednisolone)
somministrati con modalità progressiva, secondo uno schema
consegnato all'inizio, in base alla gravità e alla
persistenza dei disturbi; la differenza nella percentuale di
pazienti, fra gruppo attivo e placebo, che presentavano ≥ 50% di
giorni con controllo “buono” della loro rinocongiuntivite
(definiti come giorni in cui non era necessario somministrare
medicinali per il sollievo dei sintomi e con uno score della
rinocongiuntivite ≤ 2); la differenza nella percentuale di giorni
con sintomi di asma durante l'intera stagione pollinica. Coloro che
presentavano ≥ 50% di giorni con controllo “buono” della loro
rinocongiuntivite, durante l'intera stagione pollinica, venivano
definiti come avere un “eccellente” controllo della loro
rinocongiuntivite.
Follow-up
dei pazienti
L'8%
dei pazienti (n=19) non ha completato lo studio (12 nel gruppo attivo
e 7 in quello placebo), 4 nel gruppo attivo e 2 in quello placebo per
la comparsa di reazioni avverse. Gli autori dichiarano di aver
eseguito le loro analisi secondo il principio “Intention To Treat”
(ITT) che prevede il computo dei dati di tutti i pazienti secondo il
gruppo per il quale sono stati randomizzati, indipendentemente
dall'aver o meno completato lo studio o assunto i farmaci (5
bambini sono risultati non complianti). In realtà nel computo
finale dei dati, relativamente all'evento primario, non sono stati
considerati 6 soggetti nel gruppo attivo e 10 in quello di controllo.
PRINCIPALI
RISULTATI
Il gruppo
che ha assunto Grazax ha presentato alla fine della stagione
pollinica delle graminacee [durata in media 81 giorni (range 42-126),
con alta concentrazione durata 32 giorni], uno score mediano dei
sintomi di rinocongiuntivite del 24% inferiore rispetto al gruppo
placebo, del 28% nel periodo di alta stagione pollinica (Tabella
1); questa differenza è risultata statisticamente
significativa per i sintomi nasali (-23%), ma non per quelli oculari.
Inoltre nel gruppo attivo, rispetto al gruppo placebo, sono stati
documentati uno score del consumo dei medicinali per la
rinocongiuntivite del 34% inferiore (del 65% durante il periodo di
alta concentrazione), relativamente all'intera stagione pollinica
(Tabella 2), dovuto alla diminuizione del
consumo di tutti i farmaci di “sollievo” (Tabella
3), tranne che il cortisone per os (utilizzato molto poco in
entrambi i gruppi) e una significativa maggior percentuale di
pazienti con un eccellente controllo della propria malattia (Tabella
3). Alla fine della stagione pollinica Il gruppo Grazax, rispetto
a quello di controllo, ha presentato uno score mediano dei sintomi di
asma del 64% inferiore rispetto a quello di controllo e una
percentuale assoluta del 6% in meno di giorni con asma (anche se non
c'è stata una differenza significativa nella percentuale
assoluta di coloro che hanno presentato asma.
Evento
|
Grazax
(n=117) |
PLACEBO
(n=121) |
p
|
Score
dei sintomi di rinocongiuntivite* |
2.13 |
2.80 |
0.02 |
Score
dei sintomi nasali* |
1.60 |
2.08 |
0.046 |
Score
dei sintomi oculari* |
0.38 |
0.54 |
NS |
Evento |
Grazax |
PLACEBO |
p
|
Score
dei medicinali * |
0.78 |
1.19 |
0.016 |
Tabella
3. Altri eventi secondari relativi alla percentuale di pazienti
che hanno utilizzato farmaci di sollievo durante l'intera stagione
pollinica delle graminacee
Evento
% pazienti
RINITE |
Grazax |
PLACEBO |
RRR
(IC95%)
|
NNT
(IC 95%) |
Uso
di medicinali |
73% |
88% |
17%
(da 6 a 27) |
7
(da 4 a 20) |
Uso
della loratadina per os |
60% |
77% |
22%
(da 7 a 35) |
6
(da 4 a 18) |
Uso
della budesonide spray |
45% |
62% |
27%
(da 7 a 43) |
6
(da 4 a 22) |
Uso
della levocobastina in gocce |
47% |
55% |
14%
(da -10 a 33) |
NS |
IRB |
NNB | |||
Eccellente
controllo ** |
56% |
40% |
42%
(da 8 a 86) |
6
(da 4 a 21) |
ASMA |
RRR
|
|||
Pazienti
con sintomi di asma durante la stagione pollinica |
67% |
74% |
10%
(da -6 a 24) |
NS |
Legenda:
RRR = Riduzione Relativa del Rischio (con Intervalli di Confidenza al
95%), IRB = Incremento Relativo del Beneficio, NNT = Number Needed To
Treat, NNB = Number Needed to Benefit, calcolati dai dati
dell'articolo utilizzando il programma Confidence Interval Analysis
2.1.2.
*
mediana
**
percentuale di pazienti con > 50% di giorni buoni di
rinocongiuntivite ( giorni in cui non era necessario somministrare
medicinali per il sollievo dei sintomi e con uno score della
rinocongiuntivite ≤ 2) durante l'intera stagione pollinica.
Reazioni
avverse
4 diversi
tipi di eventi avversi sono comparsi con maggior incidenza nel gruppo
che assumeva l'immunoterapia sublinguale (Tabella
4): si trattava per lo più di reazioni locali di breve
durata e di intensità da lieve a moderata. Durante il corso
dello studio sono stati eseguiti 15 trattamenti per reazioni più
gravi (gastroenterite, dolore addominale, otite, cefalea,
riacutizzazione d'asma) in 11 soggetti (7 nel gruppo attivo e 4 in
quello di controllo). Di questi solo 3 sono stati messi in relazione
con Grazax, tutti avvenuti nello stesso paziente: si trattava di
un bambino di 11 anni con rinocongiuntivite e asma lieve che ha
presentato rigonfiamento delle labbra, prurito della lingua e
difficoltà respiratoria e che è stato per questo motivo
ritirato dallo studio.
Grazax |
PLACEBO | |
Prurito
orale |
32% |
2% |
Irritazione
in gola |
10% |
2% |
Edema
delle labbra |
7% |
0% |
tosse |
5% |
2% |
CONCLUSIONI
La
somministrazione giornaliera di Grazax(immunoterapia sublinguale in
compresse orosolubili) in bambini di età fra 5 e 16 anni
affetti da rinocongiuntivite allergica alle graminacee, prima e
durante la stagione pollinica riduce lo score dei sintomi ed il
consumo dei farmaci di sollievo.
COMMENTO
L'allergia
al polline delle graminacee è una delle più comuni
allergie agli inalanti diffuse nel mondo occidentale e la
rinocongiuntivite che ne deriva rappresenta un vero e proprio
problema di salute pubblica, colpendo dal 10 al 25% della
popolazione, a volte limitando seriamente la Qualità
della Vita di chi ne è affetto. E' naturale quindi come
molte speranze siano state poste nell'immunoterapia specifica,
l'unico trattamento in grado di modificare veramente il corso
naturale di questa malattia: oltre che per via sottocutanea (SCIT)
questa metodica può venir somministrata attraverso la via
sublinguale (SLIT), meno invasiva e con molto meno rischio di effetti
collaterali sistemici; rientra in quest'ultima modalità una
nuova formulazione in compresse orosolubili attiva contro i pollini
delle graminacee (Grazax), nella quale l'allergene è
contenuto in quantità precisa e costante: essa è stata
recentemente sperimentata in pazienti adulti, per valutarne l'
efficacia1-4 e in bambini per esaminarne il profilo di
sicurezza e la tollerabilità5. Lo studio di Bufe et
al6, che abbiamo ora presentato è il primo ampio
trial rivolto ad investigare l'efficacia di Grazax nel ridurre i
sintomi allergici in una popolazione pediatrica; è stato
condotto con buona metodologia ed il risultato finale è stato
favorevole alla somministrazione di questa modalità di
immunoterapia.
Si tratta
di un risultato applicabile nella nostra pratica quotidiana? Per
deciderlo dobbiamo chiederci due domande: 1) quanto è
efficace dal punto di vista clinico questo trattamento? 2) i rapporti
rischi/benefici e costi/benefici sono favorevoli? Per
rispondere è conveniente considerare i risultati in
termini di numero di pazienti che devono essere trattati con la
terapia sperimentale per evitare un ulteriore evento avverso o per
conseguire un ulteriore beneficio aggiuntivo (Number Needed To
Treat): in altre parole rappresenta un buon risultato la
necessità di trattare per almeno 5 mesi e giornalmente con
Grazax 7 pazienti affetti da rinocongiuntivite allergica alle
graminacee per evitare a 1 di essi l'utilizzo dei medicinali di
sollievo durante la stagione pollinica o per ottenere che 1 bambino
su 6 non usi la budesonide spray nasale durante il medesimo periodo?
E ancora, è clinicamente importante avere 9 giorni “buoni”
di rinocongiuntivite in più su 81 a favore della SLIT (43 vs
34)?
Questi
vantaggi raggiunti rispetto al placebo vanno poi bilanciati, da
una parte con i possibi rischi dell'intervento (si devono trattare 4
pazienti con Grazax per osservare la presenza di un caso di prurito
orale in più = Number Needed To Harm) e con i
costi maggiori rispetto ad una strategia di
terapia/profilassi farmacologica [costo di 5 mesi di terapia con
Grazax = 145,79 Euro (30 cpr) X 5 = 728,95, 3 mesi con il
beclometasone spray nasale, età > 6 anni, 2 spruzzi X
narice X 2/die = 28 Euro, 3 mesi con loratadina spray nasale =
27 Euro] (dati ricavati online il giorno 9/2/09 all'indirizzo
www.informazionisuifarmaci.it).
A proposito delle possibili reazioni avverse in corso di trattamento
con Grazax riportiamo come sia in corso di pubblicazione su Allergy
(7) la segnalazione di 2 casi di reazione anafilattica (asma, prurito
generalizzato, crampi addominali) insorta in 2 giovani (13 e 27
anni), subito dopo aver assunto la prima dose di compresse
orosolubili di questa forma di SLIT per le graminacee (si trattava di
pazienti, che avevano dovuto interrompere l'immunoterapia
sottocutanea per la comparsa di effetti collaterali gravi). E infine
ci potremo chiedere se “conviene” (in tutti i sensi) per 3
mesi di stagione pollinica delle graminacee farsi ogni giorno lo
spray di cortisone inalatorio o assumere il Grazax? Per comprenderlo
è necessario eseguire un confronto, attraverso uno Studio
Clinico Randomizzato fra queste due forme di terapia, che al momento
non è stato ancora fatto.
Bibliografia
1. Durham SR, Yang WH, Pedersen MR, Johansen N, Rak S. Sublingual immunotherapy with once-daily grass allergen tablets: a randomized controlled trial in seasonal allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2006;117:802-9.
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3. Dahl R, Stender A, Rak S. Specific immunotherapy with SQ standardized grass allergen tablets in asthmatics with rhinoconjunctivitis. Allergy 2006;61:185-90.
4. Dahl R, Kapp A, Colombo G, De Monchy JG, Rak S, Emminger W, et al. Sublingual grass allergen tablet immunotherapy provides sustained clinical benefit with progressive immunologic changes over 2 years. J Allergy Clin Immunol 2008.
5. Ibanez MD, Kaiser F, Knecht R, Armentia A, Schopfer H, Tholstrup B, et al. Safety of specific sublingual immunotherapy with SQ standardized grass allergen tablets in children. Pediatr Allergy Immunol 2007;18:516-22.
6. Bufe A, Eberle P, Franke-Beckmann E, Funck J, Kimmig M, Klimek L, Knecht R, Stephan V, Tholstrup B, Weisshar C, Kaiser F. Safety and efficacy in children of an SQ- standardized grass allergen tablet for sublingual immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2009;123:167-73.
7. De
Groot H, Bijl A. Anaphylactic reaction after the first dose of
sublingual immunotherapy with grass pollen tablet. Allergy. Published
online: Feb 16 2009.DOI: 10.1111/j.1398-9995.2009.01992.x
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