Giugno 2012 - Volume XV - numero 6
M&B Pagine Elettroniche
Il punto su
Consensus
sull'uso terapeutico degli analoghi del GnRH nei bambini affetti da
pubertà precoce
Carel
JC, Eugster EA, Rogol A, et al. Consensus
statement on the use of gonadotropin-releasing hormone analogs in
children. Pediatrics 2009;123:e752-62. Epub 2009 Mar 30.
Review
La Lawson
Wilkins Pediatric Endocrine Society (LPES) e la European
Society for Pediatric Endocrinology (ESPE) hanno indetto una
Consensus Conference per la discussione, sulla base delle
evidenze pubblicate in letteratura, riguardante le indicazioni
all’uso terapeutico degli analoghi del GnRH nei bambini e negli
adolescenti affetti da pubertà precoce vera.
Criteri
Clinici
I criteri
clinici che impongono l’inizio della terapia sono il
progressivo sviluppo puberale e l’accelerazione della velocità
di crescita, documentata per un periodo non inferiore ai 3-6 mesi.
Questo periodo di osservazione non è invece necessario qualora
lo stadio di Tanner sia superiore al III (B), in particolare se
associato a maturazione scheletrica avanzata.
Età
cronologica e criteri psicosociali
Pazienti
con esordio progressivo di pubertà precoce vera poste in
terapia con analoghi del GnRH prima dei 6 anni di età ricevono
il maggior beneficio in termini di efficacia sull’altezza
finale. La decisione di iniziare la terapia in bambine dopo i 6 anni
di età dovrebbe essere fatta caso per caso. Non sono ancora
stati pubblicati risultati convincenti riguardanti l’influenza
della terapia nel contesto psicosociale e sulla posticipazione
dell’età di comparsa del menarca.
Bambini
adottati
I bambini
adottati tramite adozioni internazionali sono più a rischio di
sviluppare una pubertà precoce vera, anche se attualmente sono
disponibili dati limitati ai bambini di sesso maschile. Nonostante
l’adozione internazionale costituisca una fattore di rischio
per l’insorgenza della pubertà precoce, i bambini
affetti da pubertà precoce vera adottati non dovrebbero essere
trattati con modalità diverse rispetto ai bambini non
adottati.
Criteri
ormonali
La
determinazione dei livelli di ormone luteinizzante è il dato
più importante per la diagnosi di pubertà precoce vera.
I livelli prepuberali sono < 0,1 UI/l. Il livello plasmatico di
questo ormone può essere effettuato 30-40 minuti dopo la
stimolazione con il GnRH o con un analogo del GnRH come a esempio la
Leuprolide dopo circa 60 minuti. Il dosaggio dei livelli sierici di
estrogeni e di testosterone può essere effettuato per
supportare la diagnosi ma la loro determinazione isolata non è
sufficiente.
Ecografia
pelvica
Si pone
diagnosi di pubertà precoce vera, differenziandola dalla
condizione di telarca prematuro, in bambine che all’ecografia
pelvica presentano un aumento delle dimensioni dell’utero
(lunghezza > 3-4 cm) e delle ovaie (volume > 3 ml).
Imaging
del sistema nervoso centrale
Tutti i
bambini e le bambine con pubertà precoce vera esordita prima
dei 6 anni di età e tutte le bambine con segni neurologici e
rapida progressione dello sviluppo puberale, dovrebbero effettuare
una Risonanza Magnetica dell’encefalo. È controverso se
le bambine con pubertà precoce di età compresa tra i 6
e gli 8 anni debbano eseguirla.
La
pubertà precoce vera si tratta con gli analoghi del GnRH,
esistenti in diverse formulazioni, dosaggi, diverse vie di
somministrazione e durata di azione. Gli analoghi del GnRH di tipo
Rapid Acting possono essere somministrati per via nasale o
sottocutanea, ma per facilitare la compliance del paziente vengono
preferiti i preparati depot, che vengono somministrati per via
intramuscolare ogni 4 settimane.
Monitoraggio
della terapia
La
progressione dello sviluppo del seno e l’aumento del volume
testicolare sono suggestivi di fallimento terapeutico, mentre la
progressione dell’adrenarca non viene considerato come
indicatore sfavorevole per quanto riguarda l’efficacia della
terapia. È importante che le date di somministrazione
dell’analogo del GnRH vengano trascritte all’interno di
un diario per un controllo della compliance del paziente alla
terapia. Ogni 3-6 mesi dovrebbero essere monitorati: lo stadio di
Tanner, la velocità di crescita e l’età ossea.
Non è stato raggiunto il consenso per il monitoraggio random,
o successivo a stimolazione, dei livelli sierici di gonadotropine e
degli ormoni sessuali.
Effetti
avversi
La
terapia con analoghi del GnRH è generalmente ben tollerata.
Tra gli effetti avversi sono segnalati cefalea o vampate di calore.
Reazioni locali nel sito di iniezione avvengono nel 10-15% dei
pazienti e, in caso di persistenza della sintomatologia, poiché
in alcuni pazienti possono dare origine ad ascessi sterili è
necessario un cambiamento del farmaco. Sono state descritte anche
reazioni di anfilassi.
Nuovi
farmaci
Sono
attualmente in fase di studio farmaci ad azione inibitoria diretta
sui recettori del GnRH a livello dell’ipofisi. Grazie al loro
meccanismo di azione, questa categoria di farmaci permette di evitare
una eccessiva attivazione dell’asse gonadotropinico all’inizio
e il successivo rapido azzeramento della funzione dell’asse
ormonale alla sospensione della terapia.
Combinazione
di farmaci per la terapia della pubertà precoce
La
somministrazione aggiuntiva di oxandrolone agli analoghi del GnRH non
può essere raccomandata, poiché necessita di ulteriori
studi a più larga scala per la valutazione dei potenziali
effetti avversi.
Le
indicazioni a sospendere la terapia con analoghi del GnRH variano
sulla base degli obiettivi prefissati all’inizio del
trattamento, tra cui il raggiungimento dell’altezza definita
come bersaglio genetico; la sincronizzazione della pubertà del
paziente rispetto a quella dei coetanei; la riduzione delle turbe
emotive dovute alla maturazione sessuale anacronistica;
l’agevolazione della gestione del bambino con ritardo
psicomotorio. La durata della terapia va quindi stabilita caso per
caso, tenendo conto della distribuzione dell’età di
esordio dello sviluppo puberale nella popolazione generale e
dell’intervallo di tempo necessario per lo spurt puberale.
Molti studi hanno riportato una relazione direttamente proporzionale
tra la durata della terapia ed il raggiungimento dell’altezza
finale e una relazione inversamente proporzionale tra l’età
di esordio dello sviluppo puberale o l’età di inizio
della terapia e l’altezza finale. Ritardi ingiustificati
nell’inizio del trattamento (>1 o 2 anni) possono
compromettere il raggiungimento dell’altezza posta come
bersaglio genetico. Negli studi presi in esame l’età
cronologica media di sospensione del trattamento va dai 10 anni e
mezzo e gli undici anni e mezzo, con un’età ossea
compresa tra i 12 e i 14 anni e con la comparsa del menarca ad un’età
media di 12 anni.
Funzione
riproduttiva
I dati
disponibili, anche se limitati nel tempo, suggeriscono che la
funzione riproduttiva non viene alterata dal trattamento della
pubertà precoce.
BMI
e sindrome metabolica
Un BMI
oltre il 50° percentile è spesso associato alla diagnosi
di pubertà precoce vera. Dagli studi analizzati il trattamento
a lungo termine con gli analoghi del GnRH non sembra aggravare il
livello di obesità.
Densità
ossea
Durante
il trattamento con analoghi del GnRH la densità ossea può
ridursi per poi ripristinarsi entro i valori normali per età
al termine della terapia.
Rischio
di sindrome dell’ovaio policistico
Non vi è
una differenza significativa del rischio di sviluppare la sindrome
dell’ovaio policistico per le bambine affette da pubertà
precoce vera (0-12%) rispetto alla popolazione generale (5-10%).
Sviluppo
psicosociale
Esistono
poche evidenze sul fatto che bambini affetti da pubertà
precoce vera siano più a rischio di sviluppare problemi
psicosociali o comportamentali o se il trattamento con analoghi del
GnRH sia associato ad un miglioramento dell’outcome
psicologico.
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