Il Pneumocisti Carinii

Dicembre 2004 - Volume VII - numero 11

M&B Pagine Elettroniche

Il punto su

La rubrica riporta i risultati delle maggiori metanalisi, facendo riferimento in particolare alla banche dati della Cochrane, Clinica Evidence ed altri siti dedicati. Ma anche singoli studi clinici randomizzati possono essere oggetto di interesse e di citazione.

Le evidenze sono riportate in modo fedele rispetto ai risultati delle revisioni. Alcune volte sono di grande aiuto per la pratica clinica, altre volte, in assenza di informazioni, no.

Ma il medico, di fronte ad un quesito clinico, dovrebbe sempre tenere conto delle conoscenze disponibili che si ricavano dai livelli di evidenza prodotti in letteratura. Le variabili di esperienza, contesto, di scelta del paziente fanno, alla fine, l'atto medico.

Il Pneumocisti Carinii

di M. Lazzerini

Clinica Pediatrica, IRCCS, Burlo Garofolo, Trieste

Indirizzo per la corrispondenza: marzia_lazzerini@libero.it.

Perché occuparcene?

Le ragioni fondamentali sono:

1. Alto rischio in pazienti con immunodepressione (T cell)

2. Contemporaneo aumento della prevalenza dell' immunodepressione

3. Alta mortalità dell'infezione, se non riconosciuta e trattata

4. Esistenza di misure di terapia e di profilassi efficaci

RISCHIO SPECIFICO IN ASSENZA DI PROFILASSI

Pazienti oncologici^1,2,3,4,6
Trapianto di midollo osseo ^1-5	>40%
Leucemia acuta linfoblastica ⁷	20-43%
Linfoma⁸	20-30%
Rabdomiosarcoma, Neuroblastoma ⁹	25%
Tumori SNC ed altri in steroidi ¹⁰	Reports
Trapianti di altro genere
Trapianto di cuore e/o cuore e polmone ^11,12	16-40%, fino 88%
Trapianto di fegato 13	30%
Trapianto di rene13	4-10%
Trapianto di intestino?
Immunodeficienze congenite ^1,2,3,4
Immunodeficienza combinata grave	10% nel 20% è sintomo esordio
Ipogammaglobulinemia^1,2,3,4	Poco frequente
Malattie infiammatorie croniche
Granulomatosi di Wegener ¹⁵	frequente in pz trattati con ciclofosfamide + steroidi riattiva la malattia è proposta la profilassi
Altre malattie infiammatorie-vasculiti	LES> PAN> AIG> DM
MICI, Behcet ^16,17	0.3% in casistica 300, due casi fatali
In sostanza dipende dai farmaci utilizzati
Steroidi^16,17,20,31	Anche da soli sufficienti Wegener-linfopenia Ad alte dosi nella MICI Il meno pericoloso (reports)
Ciclofosfamide alte dosi +-steroidi ^16,17,20,22
Ciclosporina alte dosi +- steroidi /mtx ^20,22
MTX
Malnutrizione^18,19	Descritte epidemie in istituzionalizzati
HIV³⁶
Bambini	40%
Adulti	70%

inizio

Necessità di ventilazione meccanica: 40-50%

Mortalità: 35-50%

Un cenno di storia

- Identificato nel 1902 da Carlo Chagas (a cui si deve l'identificazione della tripanosmiasi americana) e Antonio Carinii, i quali ritenevano inizialmente di trovarsi di fronte ad un nuovo tipi di tripasonomiasi. Evidente poco dopo il tropismo per il polmone, da cui il nome: Pneumocisti carinii (PC).

- Epidemie in Europa nel 1930 e 1940 in prematuri e malnutriti, soprattutto negli orfanotrofi.

- Nel 1960 la polmonite da PC (PCP) era frequente in soggetti con immunodeficienza secondaria a malignità.

- Solo in seguito all'alta incidenza in soggetti con trapianto d'organo si definì la natura opportunista dell'infezione.

- Nel 1982, in seguito ad un cluster di casi in adulti maschi a San Francisco la ricerca di un'immunodepressione sottostante ha portato alla identificazione dell'AIDS. ²³

Fungo o protozoo?

- Inizialmente classificato come appartenente al regno dei protozoi, in base alla piccola forma trofica (1-4_m), la maggiore forma cistica (8_m), ed allo sviluppo di otto progenie all'interno della forma cistica, liberate come forme trofiche alla rottura della cisti.

- E' stato solo nel 1988 che in base all'analisi delle prime sequenze di mRNA si è stabilito un legame filogenetico col regno dei miceti, e da allora tutte le successive informazioni sul genoma del PC contribuiscono ad attribuirne la classificazione nel regno degli ascomiceti.

- Tuttavia in base alla morfologia e soprattutto in base alla non sensibilità ai farmaci antifungini per alcuni autori la classificazione più corretta è ancora nel regno dei protozoi.

Esistono diverse specii o genotipi?

- I pneumocisti sono una famiglia di funghi specie-specifici. Non esiste quindi la possibilità di infezione da contatto con animali.

- Ci sono oltre 30 genotipi di PC che infettano l'uomo, alcuni associati a forme gravi di polmonite , altri a quadri più moderati. ²³

Ma si chiama ancora Pneumocisti Carinii?

- Recentemente la specie che infetta l'uomo è stata ridenominata P. jiroveci. ²⁴

Patogenesi: torniamo alla popolazionea rischio

- Studi di sieroprevalenza indicano l'avvenuto contatto nel 75% dei bambini entro i 4 anni di età.

- Nell'individuo sano l'infezione è generalmente asintomatica. ²⁵

- La maggior parte dei soggetti che sviluppa la malattia da PC ha anormalità di funzione o di numero dei linfociti T.

- Nei soggetti HIV+ la polmonite da PC è una malattia che definisce lo stato di AIDS conclamato, ed avviene in genere quando la conta dei linfociti CD4 scende al di sotto dei 200cell/mmc. E' un indicatore forte di inadeguato accesso alle cure ( HAART) o di scarsa compliance. La PCP è inoltre la più comune infezione opportunista in lattanti e bambini piccoli con infezione da HIV acquisita in epoca perinatale. L'esordio è più spesso tra i 3-6 mesi.

- La conta dei linfociti CD4 definisce la classe di rischio anche nei soggetti non HIV +.

- Soggetti con deficit dei linfociti B sono invece a rischio molto ridotto.

- Gli steroidi sono un fattore di rischio indipendente dalla natura e dall'intensità dell'immunodepressione primaria.

Che significa allora l'isolamento del PC dall'aspirato naso-faringeo di un lattante?

- Lattanti sani frequentemente presentano il PC nell'aspirato naso-faringeo.

- Tuttavia di fronte a segni clinici e/o ad altri elementi di dubbio (emocromo, Ig, anamnesi sospetta) pensare ed eventualmente indagare un immunodeficienza.

E' diffuso in tutto il mondo?

-Si.

Come si acquisisce l'infezione: reinfezione o riattivazione?

Per lungo tempo si è ritenuto che il PC rimanesse quiescente a livello polmonare, causando malattia in corso di immunodepressione.

Tuttavia diverse osservazioni sono contrarie a questa ipotesi:

PC assente su broncolavaggio o tessuto polmonare individui sani. ²³
PC assente nel 75% dei soggetti HIV+ con CD4<200/mmc ²³
Diversi genotipi identificati in pazienti di diverse zone geografiche, in relazione alla sede di espressione clinica e di residenza e non al luogo di nascita ²⁶
In alcuni studi dimostrata latenza limitata: massimo 1 anno

A favore invece della possibilità di un infezione ex novo ^27,28,30,32

Nello stesso pz in diversi episodi identificati genotipi diversi di PC
Descritte epidemie ²³
Identificato lo stesso genotipo in soggetti a contatto stretto ( familiari e sanitari) ^{27,28,29,30,32}

Conclusioni: E' quindi più verosimile pensare che in seguito all'infezione il PC nell'individuo immunocompetente venga completamente eliminato, senza rimanere latente. Un'infezione de-novo in un individuo immunocompromesso può invece causare malattia.

inizio

Quali sono l'habitat naturale e le vie di trasmissione dell'infezione?

Quanto è importante la trasmissione interpersonale rispetto alle fonti ambientali?

- L'habitat naturale e le vie di trasmissione non sono completamente noti.

- Il PC è stato isolato nelle stanze di soggetti malati, negli impianti di areazione di ospedali, nei vasi portafrutta. ³⁰

- La trasmissione per via aerea è stata dimostrata negli animali, ed è di gran lunga la più probabile nell'uomo. ^28,29

- La trasmissione interpersonale è dimostrata ( familiari e personale sanitario a contatto con un malato). ^{27,28,28,29,30,31,
32}

Conclusioni: Considerate le somiglianze con il regno dei funghi l'ipotesi maggiore è che il PC sia un equivalente di un fungo dismorfico, ubiquitario nell'ambiente, e trasmesso con le spore per via aerea. Resta da definire la resistenza nell'ambiente esterno, la rilevanza della trasmissione interpersonale rispetto alle fonti ambientali.

Quindi quali sono le precauzioni da prendere in ospedale?

Il personale sanitario può fungere da portatore sano e trasmettere l'infezione? Il paziente va isolato?

- Sono raccomandate le precauzioni standard. E' ragionevolmente prudente evitare contatti stretti tra soggetti con PCP e soggetti immunodepressi, anche se in base a quanto detto le precauzioni sui i contatti interpersonali non eliminano un possibile rischio ambientale.

Qual è il periodo d'incubazione?

Il periodo d'incubazione non è noto, ma studi in modelli animali suggeriscono che possono trascorrere da 4-8 settimane dall'infezione prima della comparsa di segni clinici.

Quali sono le caratteristiche strutturali principali e la patogenesi?

Glicoproteina A, o major surface glucoprotein (MSG):

- è la maggiore proteina di superficie, pesantemente glicosilata con carboidrati contenenti mannosio.

- Media adesività PC alle cellule dell'ospite

- Conferisce specificità antigenica ed immunologia

Glucano:

- è il maggiore componente della parete cellulare

- è in buona parte responsabile dell'intensa risposta infiammatoria

- è un polimero costituito da molecole di glucosio legate tramite reazione enzimatica specifica, inesistente nell'organismo umano---potrebbe essere bersaglio di terapia specifica (inibitori della _1-3 glucano-sintetasi efficaci in modelli animali).

Deidrofolato redattasi

- è il bersaglio d'azione del TRIMETROPIN

Dal completo sequenziamento del genoma del PC si spera di identificare ulteriori bersagli terapeutici. ²³

inizio

La risposta immunitaria nell'infezione da PC è essenzialmente di tipo cellulare.

Cellule responsabili della difesa:

Linfociti:

- In particolare l'attività dei CD4 (T helper) è centrale.

- In soggetti con HIV il rischio di malattia dipende dai valori di CD4, in particolare aumenta per CD4<200/mmc. In questi soggetti si ha anche il maggior rischio d'insuccesso della terapia antibiotica, come se un certo gardo de cellularità fosse necessaria per eliminare l'infezione.

- In topi con immunodeficienza combinata severa (SCID) e deficit di linfociti T e B l'infezione da PC si manifesta entro le prime 3 settimane di vita, anche in presenza di macrofagi e neutrofili funzionanti.

- Quando il sistema immunitario dei topi è ricostituito con cellule CD4 i topi riacquistano la capacità di risolvere l'infezione spontaneamente.

Macrofagi:

- In situazioni di alterata funzionalità dei macrofagi, come l'AIDS od alcune malattie maligne, la clearance del PC è diminuita.

- In modelli animali macrofagi-depleti la risoluzione dell'infezione è alterata. ²³

La neutropenia ed i deficit anticorpali non si associano ad un rischio particolarmente elevato di malattia da PC.

******** ** * ** ********

Quali sono i meccanismi di danno polmonare?

Una volta inalato il PC aderisce ai pneumoniti di tipi 1,non è tuttavia in grado di produrre un danno diretto ai tessuti,. Il danno è piuttosto collegato all'intensità dell'infiammazione.

Linfociti e macrofagi:

- Sia nei modelli animali ( topi SCID) che in vivo nei pz con HIV si è osservata una minore gravità clinica della malattia in rapporto a bassi valori di CD4.

- Nei topi ricostituiti con cellule CD4 si assiste ad un peggioramento clinico con alterazione della diffusione dei gas.

- Anche nei pz post –TMO l'espressione clinica dell'infezione correla con la rispresa della cellularità T (engraftment).

Neutrofili:

- Mentre nei pz con neutropenia il rischio di PCP non è particolarmente elevato, la polmonite severa da PC si caratterizza per un intenso infiltrato neutrofilo, associato a danno alveolare ed alterata diffusione dei gas.

Mediatori della flogosi:

- Le citochine fondamentali della flogosi sono il TNF _, IL-1 ed IL-2, IFN _.

- In particolare nel topo la somministrazione di per aereoslo ha diminuito l'intensità dell'infezione, indipendentemente dai livelli di CD4.

Sono descritti due quadri istopatologici

a) Polmonite interstiziale con ispessimento dei setti alveolari ed esteso infiltrato a prevalenza di plasma cellule. Tipica lattante debilitato tra 3-6 mesi.

b) Alveolite diffusa desquamativa. All'interno degli alveoli è presente abbondante essudato ricco di PC e macrofagi. Tipica bambino più grande ed adulto immunodepresso.

Nel soggetti senza AIDS la flogosi è maggiore, c'è maggiore presenza di neutrofili e ciò correla con un esordio più acuto ed una prognosi peggiore. ³²

inizio

Qual è la presentazione clinica?

- Nel soggetto con grave compromissione dell'immunità cellulare ed in particolare nel soggetto HIV + l'esordio è in genere sub-acuto, con iniziale tachipnea senza febbre e tosse non produttiva per giorni od anche settimane, associati alla sensazione di non poter prendere un respiro profondo. In questi pazienti in questa fase si enfatizza l'ossimetria (arteriosa) dopo esercizio fisico, che viene considerata sensibile e specifica per la diagnosi di PCP (l'assenza di desaturazione esclude virtualmente la diagnosi). La progressione è lenta in insufficienza respiratoria.

- Maggiormente è conservata l'integrità del sistema immunitario più l'esordio è acuto, con tachipnea e dispnea improvvisa, tosse, rientramenti, cianosi.

- L'auscultazione del torace è generalmente negativa, raramente sono auscultabili rantoli fini inspiratori.

C'è un aspetto caratteristico dell'RX torace?

Inizialmente L'RX può essere normale. In seguito possono comparire infiltrati interstiziali peri-ilari, con progressione verso la periferia. Il quadro può progredire con consolidamento degli spazi aerei (alveolari) bilaterali, mimando un edema polmonare, ma con risparmio degli spazi costo-frenici e degli apici

Un 20% dei soggetti presentano quadri atipici, che includono formazioni di pneumatoceli, infiltrati monolaterali e/o lobari, noduli,linfoadenopatia mediastinica e versamenti pleurici.

In seguito al trattamento l'Rx può rimanere inalterato per 7-10 gg. In alcuni casi anche dopo completa guarigione ed in assenza di sintomi persistono anomalie radiologiche. In altri casi residuano fibrosi e/o bronchiectasie post-infettive.

Rx torace di un paziente con PCP: infiltrati misti interstiziali ed alveolari, più evidenti all'emitorace di destra.

Come fare la diagnosi?

La diagnosi definitiva richiede l'isolamento del PC.

Diagnosi diretta

- induzione sputo sensibilità variabile 50-90% ( in una metanalisi sensibilità 55%) *. Non consigliato nel paziente compromesso (aumenta le secrezioni).

- BAL : sensibilità 90%

Esistono diversi tipi di colorazioni:

a) Colorazione di Grocot e blu di toluidina per le forme cistiche

b) Giemsa o altre colorazioni policromatiche per le forme trofiche

c) IFA per entrambe le gorme (cisti e trofozoiti). ^23,34

PCR su aspirato orofaringeo: sensibilità 89% , specificità 94%

Colorazione con giemsa : la colorazione con Giemsa è un metodo rapido per mettere in evidenza le forme trofiche (trofozoiti) del PC, che spesso, come in questo caso, appaiono all'interno di un accumulo di essudato schiumoso. I trofozoiti sono piccoli ( 1-5_m), e solamente i loro nuclei, colorati in violetto, sono visibili (frecce)

PCR: elettroforesi su gel di agarosio dell'amplificazione tramite PCR dei prodotti del DNA del PC estratti da materiale biologico (in questo caso broncolavaggio).

Quale è la prognosi della polmonite da PC?

Senza terapia la PCP ha una mortalità del 100%

In terapia la mortalità è del 10-30% se il trattamento è iniziato precocemente.

Anche le (rare, <3%) localizzazioni secondarie (retina, milza, fegato, linfonodi, midollo osseo) rispondono alla terapia.

Esistono fattori prognostici?

I fattori prognostici negativi identificati in letteratura per il pz non HIV sono:

- tachipnea, tachicardia , aumento della PCR e del LDH, necessità ventilazione meccanica

- altra infezione polmonare concomitante, trapianto renale, storia terapia con farmaco citotossico o ciclofosfamide

I fattori prognostici negativi identificati per i pz HIV sono:

- secondo episodio di PCP, storia di sintomi respiratori >4 settimane, tachipnea, desaturazione

marcate anormalità radiologiche, leucocitosi>10.800/mmc, ipo-albuminemia <3.5gr/dl, LDH >300

Quale la terapia e quanto a lungo?

INDICAZIONI ALLA TERAPIA

	Dose	Efficacia	Commento
TMP-SMZ	(15-20 TMP, 75-100mg SMZ in 4 dosi ) ev o per os se malattia lieve , per 3 settimane in HIV+, 2 settimane almeno negli altri casi.	95-%	Reazioni avverse: rash e neutropenia, anemia, nefropatia, nausea, vomito, diarrea maggiori nei pz HIV (15%) rispetto agli altri se le reazioni sono lievi si consiglia di continuare
Se intolleranza/ non risposta ( dopo 5-7 gg) alternative:
Pentamidina	4mg/kg /24 h dose singola ev od aerosol	Uguale efficacia al TMP-CMZ	Collaterali frequenti: Pancreatine,danno epatico e renale, ipoglicemia, iperglicemia, ipotensione, febbre, trombocitopenia, neutropenia, rash.
Atovaquone	30mg/kg/24h in 2 dosi in <2 aa, 45mg/kg/24h in 2 dosi in >2 aa	Uguale efficacia al TMP-CMZ	Pochi effetti collaterali Ma non sperimentato bambino Sperimentato anche nel trapianto di fegato
Altre possibilità:
Combinazioni TMP+ dapsone, Clindamicina+primachina Trimexato+ a. folico			Poca esperienza

inizio

C'è indicazione agli steroidi in fase acuta di malattia?

Alcuni studi negli adulti suggeriscono che l'utilizzo degli steroidi ad alte dosi aumenta la sopravvivenza nelle forme moderate e gravi di PCP. LA dose suggerita per i bambini è di 2mg/kg/24h di prednisone per 7-10gg, poi scalare nei successivi 10-14gg. ³⁵

Quali sono le complicazioni della polmonite da PC?

La maggior parte delle complicazioni sono secondarie alla terapia.

Chi deve fare la profilassi e come?

INDICAZIONI ALLA PROFILASSI

TMO ALLOGENICO: RED BOOK 2003, CDC 2001 ^39,41

- Dal momento del trapianto per 6 mesi (livello di evidenza AII)

- Nei pz con GVHD cronica nei b. che ricevono terapia immunosopressiva (steroidi, ciclosporina) per altre indicazioni il trattamento può essere esteso oltre i 6 mesi fino alla risoluzione del problema sottostante (evidenza BII)

- In alcuni centri la terapia è iniziata 1-2 settimane prima del trapianto (non evidenze pubblicate, indicazione in base al giudizio di alcuni esperti)

TMO AUTOLOGO:

Nei pz che hanno ricevuto fludarabina o 2-CDA, nei pz con sottostante linfoma o leucemia o che hanno ricevuto pesanti regimi di condizionamento (BIII)

LEUCEMIA ACUTA -LINEE GUIDA LLA 2000 ED LMA 2002

-Per tutto il corso della chemioterapia

LINFOMI – LNH 97 ED LH 2004

per tutto il corso della chemioterapia

NEUROBLASTOMA

- dall'inizio della chemioterapia fino a 3 m dopo la sospensione

TRAPIANTI DI ORGANI SOLIDI:

- Generalmente indicati per cuore, polmone e fegato un periodo di profilassi di 12 mesi

SCID Red Book 2003

-fino a quando sussiste l'immunodeficienza (tentativo TMO)

MAL INFIAMMATORIE CRONICHE:

- non esiste alcuna indicazione condivisa, eccetto nella vasculite di Wegener (un RCT su 89 pz con follow up a 2 anni dimostra nel gruppo trattato un minor numero di ricadute, infezioni polmonari ed extrapolmonari)

HIV: Red book, CDC 2002, OMS ^36,41

bambini nati da mamma HIV + , dalle 4-6 settimane ai 12 mesi

bambini fino ai 2 anni se CD4 ad 1 anno<750/mmc o >15%

bambini <5 anni se CD4<500/mmc o <15%

bambini >5 anni se CD4<200/mmc o >15%

considerare inoltre la profilassi nei seguenti casi:

- bambini con rapida diminuzione della conta CD4

- bambini con HIV sintomatico

- adolescenti con febbre inspiegata per >2 settimane o candidosi orofaringea

Inoltre

- i bambini con un primo episodio di PC devono essere sottoposti a profilassi per tutta la vita (indicazione esperti, non validata da studi).

Quali sono gli schemi raccomandati di profilassi? Red book 2003

TMP CMZ	TMZ 5mg/kg/24h CMZ 25mg/kg/24h come dose singola giornaliera 3 volte alla settimana in giorni consecutivi (ex lun, mart, merc) in alternativa - Tutti i giorni della settimana - A giorni alterni - Due giorni alla settimana*	Problemi: -tolleranza (collaterali 20-40%) -resistenze
Alternative:
Dapsone	2mg/kg/24 ( max 100mg)in 1 dose os, oppure 4mg/kg 1volta/settimana (max 200mg) NO 3 volte/settimana*	Pochi collaterali
Atovaquone	30mg/kg/24hin 1 dose per i b <3m e >24 m; 45mg/kg/24h per i bambini 4-23m	Sperimentato anche nel trapianto di fegato
Pentamidina aerosol	300mg in 1 somministrazione al mese	Problemi: -costo
Dapsone+ Pentamidina+ A Folico

Acido folico insieme al bactrim? ^23,
40

- L'acido folico è spesso somministrato in associazione al TMT-CMZ, anche se non esistono studi che ne supportino l'uso.

Il problema delle resistenze^23,37,38

- Attualmente i dati sulle resistenze del PC al TMT-CMX indicano…..

- In particolare esistono diversi report di mutazione del gene della di-idro-pterato sintetasi (bersaglio del TMP e del dapsone).

- Tuttavia, anche in presenza della mutazione la maggior parte dei pz dimostra una risposta clinica al TMP.

TMT–CMZ e methotrexate: una controindicazione formale?

- L'indicazione a non associare il TMT-CMZ al methotrexate per il rischio aggiuntivo di mielosopressione è attualmente rivalutato in base alle più recenti evidenze che indicherebbero una ragionevole sicurezza nella pratica, sempre in associazione alla supplementazione con acido folico ed al monitoraggio dell'emocromo.

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M. Lazzerini. Il Pneumocisti Carinii. Medico e Bambino pagine elettroniche 2004;7(11) https://www.medicoebambino.com/?id=IPS0411_10.html