Febbraio 2001 - Volume IV - numero 2
M&B Pagine Elettroniche
Appunti di Terapia
Nuove
strade per il trattamento dell'obesità
Indirizzo
per corrispondenza:bartolozzi@unifi.it
La
fisiopatologia dell'obesità è molto complessa ed
esistono numerose vie interessate nella sua genesi. La prevalenza
dell'obesità è in costante aumento sia nei bambini sia
negli adulti e non solo nei Paesi industrializzati, ma anche in
quelli in via di sviluppo.
E' ormai
chiaro che l'eziologia dell'obesità è multifattoriale
ed è il risultato di una complessa interazione fra:
- fattori
genetici
- fattori
ambientali (soprattutto nel senso dell'alimentazione) e
- fattori
psicosociali
Dopo la
scoperta del gene ob e del suo prodotto, la leptina, è
sorto un impotente gruppo di ricerche, sia nel campo della genetica
sia della biologia molecolare, rivolte essenzialmente alla
determinazione della fisiologia dei meccanismi di regolazione del
peso corporeo. Questi studi hanno portato all'identificazione di una
serie di nuove vie farmacologiche per il trattamento sia del
soprappeso sia dell'obesità.
E'
accettato da tutti che l'obesità del bambino non va trattata
con farmaci ma con interventi multidisciplinari sull'alimentazione e
sulla componente psico-sociale, per cui quanto verrà di
seguito riportato non interessa tanto la pediatria quanto la medicina
dell'adulto. Tuttavia sarà probabilmente utile conoscere cosa
si sta movendo nel trattamento dell'obesità dell'adulto, per
individuare precocemente concetti e atteggiamenti che possano in
qualche modo essere utili anche nel trattamento dell'obesità
del bambino. Lo spunto ci viene offerto da una pubblicazione belga,
comparsa sul Drugs (Mertens IL e Van Gaal LG, Drugs 2000,
60:1-9).
I farmaci
utilizzati nella cura dell'obesità dell'adulto vengono
suddivisi in due grandi gruppi:
- i
farmaci che modificano l'assunzione d'energia
- e i
farmaci che agiscono sulle spese d'energia
Farmaci
che modificano l'assunzione d'energia
L'assunzione
di cibo è regolata da molti neurotrasmettitori che sono in
stretto rapporto l'uno con l'altro. Alcuni di questi sono formati in
periferia e altri sono stati ritrovati centralmente.
a)
Peptidi secreti in periferia
Fra
questi il più importante e quello più studiato è
la leptina, scoperta nel 1994. La leptina, prodotta dal gene
ob, è secreta dagli adipociti e segnala al cervello la
presenza di scorte di grasso nell'organismo: essa gioca quindi un
ruolo centrale nel bilancio energetico. La leptina agisce inoltre
come un mediatore di differenti vie endocrine e metaboliche, come
l'inizio della pubertà e la secrezione d'insulina.
A
differenza di quanto avviene nei topi obesi ob/ob nei quali manca
completamente la secrezione di leptina, per una mutazione genica, gli
uomini, adulti e bambini, obesi hanno elevati livelli di leptina, in
rapporto al loro contenuto di grasso. E' stato suggerito che
l'incapacità della leptina di normalizzare l'assunzione di
alimenti e quindi le scorte di grassi, negli uomini obesi, è
il risultato di una resistenza alla leptina, a livello recettoriale.
Quest'evenienza è stata confrontata con quanto avviene nel
diabete mellito tipo 2 (non insulino-dipendente) nel quale esiste una
resistenza all'insulina, che viene secreta addirittura in quantità
superiore al normale.
Una
mancanza nella secrezione di leptina, per alterazione dei geni ob/ob
è stata trovata anche nell'uomo: due cugini omozigoti per una
mutazione del gene della leptina, presentavano una grave obesità.
Il trattamento con leptina ricombinante, somministrata per via
sottocutanea, ha portato in ambedue a una riduzione del peso , per
una riduzione della massa grassa (Montague CT et al., Nature 1997,
387:903-7).
L'effetto
post-recettoriale della leptina è mediato da alcuni
neuro-trasmettiori, che comprendono il neuropeptide Y (NPY), il
peptide 1 glucagone-simile (GLP-1), l'ormone stimolante a-melanociti
(a-MSH), l'ormone liberante la corticotrofina (CRH) e il transcript
regolato dalle amfetamine (CART), ognuno dei quali può
rappresentare un possibile bersaglio del trattamento dell'obesità.
L'uso
della leptina nel trattamento dell'obesità è ancora
controverso, anche se i primi studi preliminari ne abbiano decretato
un successo limitato. Importanti limitazioni al suo uso sono date
dalla necessità della via sottocutanea e dall'obbligo di usare
dosi molto elevate, che possono portare a una reazione infiammatoria
a livello della sede d'introduzione. Sono in studio analoghi della
leptina e agonisti dei recettori della leptina.
Lacolecistochinina (CCK) è un ormone gastrointestinale
endogeno e un neurotrasmettitore che sembra giocare un ruolo
importante come fattore periferico di sazietà. Essa è
secreta dal duodeno in presenza di cibo; essa ha effetti diretti sia
centrali che sull'apparato gastrointestinale, come inibizione dello
svuotamento gastrico, contrazione dello sfintere pilorico,
stimolazione della contrazione della colecisti e della secrezione
pancreatica esogena. Nell'uomo la somministrazione per via venosa
della CCK riduce in modo significativo il senso della fame sia nei
volontari magri, che negli obesi.
Sono
stati identificati due recettori della CCK, il CCK-A e il CCK-B.
I
recettori tipo A si trovano principalmente in periferia (cistifellea,
pancreas, sfintere pilorico e fibre afferenti vagali), ma si trovano
anche in alcune aree del sistema nervoso centrale. I recettori tipo B
si trovano invece principalmente nel cervello. Gli effetti sulla
sazietà della CCK sono mediati dai recettori tipo A: la CCK
stimola i recettori CCK-A sul nervo vago, passando segnali che
giungono all'ipotalamo. Di recente è stata dimostrata anche
un'interazione fra CCK e leptina: su questa base si ritiene che
esista un'interazione a breve fra il segnale della sazietà,
legata ai pasti, da parte della CCK e il regolatore di lunga durata
del peso corporeo, la leptina.
Gli
agonisti della CCK sono potenziali agenti anti-obesità, perché
sono diretti verso i recettori CCK-A: essi infatti, quando provvisti
di una lunga metà vita biologica, sono efficaci nel
trattamento dell'obesità. La butabindide, che blocca un enzima
che metabolizza la CCK, può avere un valore terapeutico.
Ilpeptide 1, glucagone-simile (GPL-1), ha un'analogia di
sequenza aminoacidica del 50% con il glucagone; esso è
prodotto all'interno delle cellule L della mucosa intestinale dopo
l'assunzione di un pasto misto ed è successivamente secreto.
Il GLP-1 è un ormone che fa sì che un carico orale di
glucosio eliciti una risposta insulinica maggiore di un'infusione
endovenosa di glucosio. Per questa ragione il GPL-1 è stato
studiato come agente anti-diabetico.
Un'infusione
di GPL-1 mostra un rallentamento dello svuotamento gastrico nell'uomo
obeso e riduce l'introito di energia nell'uomo magro e nell'obeso e
nei pazienti maschi con diabete tipo 2. Le donne obese invece hanno
una secrezione minore di GPL-1 in risposta a un carico orale di
glucosio in confronto a donne magre.
Non è
chiaro se l'effetto sull'introito di cibo è dovuto
principalmente al ridotto svuotamento gastrico o se è invece
principalmente un effetto centrale.
Il GPL-1
e i suoi recettori sono presenti nell'ipotalamo; il GPL-1 può
attraversare la barriera emato-cerebrale. Tuttavia l'annullamento del
gene del recettore del GPL-1 non si associa allo sviluppo di obesità
o a intolleranza al glucosio.
Il GPL-1
può essere usato per il trattamento dell'obesità in
soggetti con diabete tipo 2, agendo sia sull'iperglicemia che
sull'assunzione di cibo. Sfortunatamente gli effetti sono di breve
durata perché il GPL-1 viene metabolizzato in tempo brevi
dall'enzima dipeptidil-dipeptidase IV (DPP-IV). Su queste conoscenze
sono stati sviluppati analoghi del GPL-1, resistenti alla DPP-IV, e
inibitori della DPP IV, da usare in pazienti con diabete mellito tipo
2. Questi agenti hanno un effetto inibitorio anche sull'assunzione di
cibo e attraverso questa via hanno un effetto potenziale in soggetti
obesi.
b)
Peptidi trovati principalmente nei centri
Ilneuropeptide Y (NPY) è costituito da 36 aminoacidi;
esso sembra giocare un ruolo in diverse funzioni biologiche, come la
pressione del sangue, l'ansietà e la memoria. E' anche uno dei
più potenti stimolatori dell'introito di cibi, con effetto
preminente sul consumo di carboidrati. La somministrazione di leptina
inibisce la sintesi e il rilascio di NPY, spiegando in parte
l'effetto anoressizzante della leptina sull'ipotalamo. Il NPY è
sintetizzato principalmente nell'ipotalamo: 6 differenti sottotipi di
recettori sono stati clonati, di cui quelli da 1 a 5 sono i più
importanti nella regolazione dell'introito di cibi. Sono stati
preparati differenti antagonisti dei recettori del NPY (Y1 e Y5).
Laproteina ormone stimolante gli alfa-melanociti promuove la
sazietà e ha quindi un effetto analogo a quello della leptina
e contrario a quello del NPY; essa porta a una diminuzione degli
introiti di cibo.
L'ormone
concentrante la melanina (MCH) svolge diversi processi
fisiologici. Il digiuno aumenta l'espressione dell'MCH mRNA sia negli
animali normali che in quelli ob/ob, mentre la somministrazione
intracerebrale di MCH stimola l'assunzione di cibo.
I peptidi
che regolano la trascrizione della cocaina e anfetamine (CART)
aumentano durante la somministrazione di cocaina e anfetamine. La
somministrazione intracerebrale di CART inibisce l'alimentazione nei
ratti. Essi inoltre bloccano la risposta sull'alimentazione, indotta
dall'NPY.
Esistono
infine due nuovi peptidi ipotalamici, l'orexina e l'ipocretina, Essi,
quando somministrati nel cervello, stimolano il comportamento
alimentare. 48 ore di digiuno aumentano l'espressione dell'mRNA
ipotalamico dell'orexina. Sono stati anche isolati i recettori
intracerebrali dell'orexina.
Farmaci
che modificano le spese di energia
Dopo la
scoperta di adrenorecettori b1 e b2, è stata riconosciuta
l'esistenza di un adrenorecettore atipico, chiamato b3.
a) Gli
adrenorecettori b3
Essi sono
localizzati principalmente nel tessuto adiposo e giocano un ruolo
importante nella stimolazione adrenergica della lipolisi e della
termogenesi nel tessuto adiposo bianco e bruno. L'importanza di
questi recettori si ricava dal rilievo che una loro mutazione si
associa in un guadagno in peso, nella sindrome della
insulino-resistenza e nella comparsa del diabete tipo 2.
Sono
stati preparati numerosi farmaci agonisti degli adrenorecettori b3,
ma le prove nell'uomo sono state di difficile interpretazione. Lo
studio di queste sostanze è ancora in corso.
b)
Proteine "uncoupling"
Queste
proteine (UCP) sono trasportatori della membrana mitocondriale
interna che non riguardano la respirazione dei mitocondri attraverso
la sintesi dell'ATP e quindi forniscono energia come calore. L'UCP1 è
conosciuto da molti anni e si trova solo nel grasso bruno.
Di
recente sono state scoperte due nuove proteine:
- l'UCP2
che si ritrova in tutti tessuti dell'uomo e
- l'UCP3
che si trova soprattutto nel muscolo scheletrico. L'espressione del
gene di questa proteina è regolata dall'ormone tiroideo, dalla
leptina e dagli agonisti beta3-adrenergici
Anche se
nessun difetto dei geni UCP2 e UCP3 è stato associato
all'obesità umana, gli UCP sono obiettivi promettenti dei
farmaci anti-obesità, in quanto aumentano le spese di energia,
ma mancano ancora studi clinici.
Conclusioni
Ci sono
grosse novità sull'obesità, sia nel campo della ricerca
di base che in campo clinico.
Oggi
l'obesità viene considerata come una malattia cronica , che
nell'adulto richiede l'uso di un trattamento farmacologico, che può
svolgere un suo preciso ruolo. Le conoscenze sui sistemi che regolano
l'introito di cibi e la spesa di energia hanno portato
all'identificazione di obiettivi potenziali per il trattamento
farmacologico. Tuttavia rimane ancora da definire il passaggio
obbligato dalle ricerche sperimentali all'applicazione clinica, che
richiede prodotti sicuri.
Rimane
poi da vedere per il versante pediatrico, quanti di questi nuovi
farmaci saranno applicabile per la pediatria. Fino a oggi la regola
era di non usare nel bambino le sostanze, che si fossero dimostrate
utili nell'adulto; speriamo che nel futuro si renda disponibile
qualche farmaco sicuro che ci aiuti nel ridurre la naturale tendenza
verso l'obesità, presente oggi in tutta la popolazione
giovanile.
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