E. è un bambino di quasi 10 anni, la cui storia clinica inizia con una “banale” infezione respiratoria caratterizzata da lieve febbricola e tosse inizialmente stizzosa, in seguito via via più catarrale, molto suggestiva di un quadro di bronchite, verosimilmente virale o da Micoplasma pneumonia (MP).

Viene avviata terapia con claritromicina. A distanza di 24 ore dall'assunzione dell'antibiotico si osserva la comparsa di importante edema delle labbra con evoluzione ingravescente fino alla comparsa di lesioni ulcerative del cavo orale.

Per questo motivo giunge in Pronto Soccorso.

Al momento dell'arrivo in Pronto Soccorso il bambino è piuttosto abbattuto e pallido. Ha febbricola. Presenta importante edema delle labbra con aree di disepitelizzazione. Su gengive e palato molle si osservano numerose aree rivestite da fibrina assieme a piccole zone ulcerate. La lingua non appare eritematosa (Figura 1, Figura 2 a-b). Riesce ancora, anche se con fatica, a bere ed a nutrirsi con latte e yogurt. Presenta inoltre lieve congiuntivite non secernente.

Non lesioni a livello cutaneo, né lesioni anali o genitali. Non linfoadenopatia, non edema distale agli arti.

All'auscultazione del torace si apprezzano rantoli fini crepitanti in sede basale destra. Frequenza respiratoria nella norma. Viene eseguito un prelievo ematico che mette in luce una lieve alterazione degli indici di flogosi.

Il bambino è stato quindi ricoverato. La prima ipotesi fatta è stata quella di una sindrome di Stevens-Johnson (SJ) “frusta” o atipica, vista l'assenza del coinvolgimento cutaneo, verosimilmente causata dal MP che è uno dei principali agenti eziologici della sindrome.

L'infezione da MP (già ipotizzata) era suggerita dalla clinica, dalla lunga storia con tosse inizialmente stizzosa senza un'importante elevazione della temperatura né degli indici di flogosi, e dal test di Krugmann francamente positivo.

In letteratura il MP è l'agente eziologico infettivo più frequentemente associato alla sindrome SJ. Non potevamo comunque escludere, come causa scatenante della sindrome, un possibile ruolo della claritromicina, farmaco a sua volta descritto in associazione alla sindrome SJ. Dalla letteratura tuttavia sembra necessario un periodo di latenza di almeno 3 giorni dall'inizio dell'assunzione del farmaco perché si possa pensare ad una eziologia iatrogena.

Pur nel dubbio che la claritromicina non fosse responsabile della sintomatologia, prudenzialmente il farmaco è stato sospeso e il bambino è stato trattato con ciprofloxacina, molecola attiva nei confronti del MP. E' stato garantito un trattamento topico e di pulizia del cavo orale con applicazioni frequenti di anestetici (benzocaina gel topico). Nel sospetto di una sovrainfezione da Candida si è inoltre avviato un trattamento con miconazolo (Daktarin oral gel).

Il giorno successivo al ricovero si è osservata la comparsa di importante edema dolente, inizialmente solo a livello della guancia destra ed in seguito anche a sinistra, con rialzo febbrile. Per tale motivo, a scopo precauzionale, nel sospetto non escludibile di sovrainfezione da germi anaerobi (non coperti dalla ciprofloxacina) si è aggiunta in terapia la clindamicina, con progressivo miglioramento delle lesioni.

L'interessamento oculare che nei primi giorni era molto lieve, si è reso evidente in un secondo momento con coinvolgimento della cornea (punteggiature nei settori corneali inferiori), trattate con antibiotico locale.

Esiste ancora dibattito sulla classificazione della sindrome di Steven Johnson (SJ). La sindrome è stata inizialmente descritta da Stevens e Johnson nel 1922 in due bambini con congiuntivite, stomatite ed esantema generalizzato, come un‘entità distinta rispetto all'eritema multiforme (EM). In realtà negli ultimi 30 anni è abbastanza largamente accettato che la sindrome SJ, l'EM, ed anche la epidermiolisi tossica sono tutte parte di uno unico spettro di reazioni cutanee su base immunologia. Sia nell'EM che nella SJ le lesioni cutanee precoci consistono in un accumulo di cellule mononucleate attorno ai vasi del derma.

Una delle classificazioni proposte è la seguente:

-EM minor: caratterizzato da tipiche lesioni eritematose a forma di bersaglio (targets) piatte o rilevate, distribuite simmetricamente nelle regioni distali.

-EM maior: in cui le lesioni cutanee descritte per la forma minor si associano al coinvolgimento di uno o più superfici mucose.

-Sindrome di SJ: caratterizzato da coinvolgimento cutaneo con macule eritematose che sviluppano rapidamente e in modo variabile necrosi centrale sino a formare vescicole, bolle e aree di esfoliazione, diffuse in particolare sul tronco, volto, ed estremità. Tipicamente le lesioni cutanee sono accompagnate dal coinvolgimento di due o più superfici mucose e in particolare occhi, cavità orale, alte vie respiratorie, esofago, tratto gastrointestinale o la mucosa anogenitale (Figure 3 a-b, Figura 4).

Comunque, come già detto, sono possibili casi in cui si presentano elementi caratteristiche per due forme diverse, come lesioni target atipiche per EM, ma con distribuzione distale tipica delle forme da EM, o come l'associazione di lesioni cutanee “miste” (target tipiche, atipiche, e vescicole purpuriche), e lesioni mucose, che rendono difficoltosa la diagnosi differenziale tra EM maior e sindrome SJ.

Dal punto di vista eziologico si distinguono forme associate ad agenti infettivi e forme associate a farmaci. Il MP è l'agente causale che con maggior certezza è stato dimostrato essere responsabile della sindrome di SJ (circa nel 30% dei casi), mentre l'Herpes simplex risulta il principale fattore causale dell'EM, e queste ultime forme sono soggette spesso a ricorrenza. Tra gli altri agenti eziologici descritti lo streptococco A, il meningococco C, e forme post vaccini vivi od attenuati, ed un caso dopo test alla tubercolina.

Tra i farmaci responsabili si annoverano classicamente gli antibiotici sulfamidici, penicilline, macrolidi, gli antinfiammatori (ibuprofene, piroxicam e i salicilati) e gli anticonvulsivanti (fenitoina). A tal proposito, sembra che per poter riconoscere una causa iatrogena debba intercorrere un periodo minimo di 3 giorni tra l'assunzione del farmaco e le manifestazioni cutanee.

La durata media della sindrome SJ è abbastanza lunga, descritta intorno alle due settimane. Nel complesso la sindrome SJ ha una mortalità descritta del 5%. Le complicanze più importanti sono rappresentate dal rischio di sovrainfezione batterica e dalle ulcerazioni corneali con conseguente compromissione del visus. Le forme da MP sembrano associate ad un decorso più favorevole.

La gestione della sindrome da un punto di vista terapeutico è sia sintomatica che di supporto. Gli anestetici per uso topico possono dare sollievo al dolore particolarmente quando applicati prima di mangiare. Il trattamento può richiedere il ricovero per il supporto nutrizionale (enterale o parenterale) nel caso in cui sia difficile l'alimentazione per bocca.

E' doverosa una valutazione oculistica viste le possibili sequele, quali la cicatrizzazione corneale.

La terapia antibiotica è indicata per le sovra-infezioni batteriche secondarie e nel caso si ipotizzi un'eziologia da MP.

L'uso dei corticosteroidi è molto controverso ma di regola sconsigliato per il rischio riportato da alcuni autori di peggiorare il quadro clinico, soprattutto se si sospetta un'eziologia virale.

E' descritto l'uso anedottico di Talidomide nelle forme severe o ricorrenti, come quelle da Herpes Simplex, ma è difficile valutarne retrospettivamente l'efficacia.

Il caso da noi descritto rientra in una forma di SJ “atipica”, in quanto deficitario delle manifestazioni cutanee caratteristiche. Questa evenienza è descritta in letteratura dove tra l'altro si pone l'accento su quelli che sono i criteri imprescindibili sui quali si basa la diagnosi, ossia la tipica stomatite, presente nel 100% dei casi associata ad un'altra mucosite come la congiuntivite che si ritrova nel 90-100% delle forme.

Il caso ci è parso di interesse perché ripropone le problematiche diagnostiche, eziologiche e terapeutiche di fronte alle quali ci si trova nei casi di sospetta o certa sindrome di SJ.

In particolare la storia riportata ci insegna che:

a) In alcuni casi le manifestazioni cutanee della classica SJ possono mancare; per poter pensare alla sindrome deve essere presente l'interessamento del cavo orale e quello oculare, in assenza di altri elementi clinici e di laboratorio che fanno pensare ad altre patologie ed in primis alla malattia di Kawasaki.

b) Di fronte ad una sindrome di SJ si pensa quasi di riflesso sempre ad una possibile causa farmacologia; al contrario molto spesso sono responsabili alcuni batteri (in modo particolare il MP) e virus che innescano un meccanismo immunomediato, non ancora completamente conosciuto nel sua patogenesi specifica. Nel dubbio, tra infezione e farmaco, è in ogni caso importante sospendere il trattamento in corso.

c) La gestione è di supporto (antidolorifici, supporto nutrizionale a volte per via parenterale), rinunciando al cortisone (assenza di evidenze a favore; alcune segnalazioni contro) e occupandosi delle possibili complicanze oculari.