Novembre 2005 - Volume VIII - numero 9
M&B Pagine Elettroniche
Appunti di Terapia
Effetto
dell'ossido nitrico inalato nei nati pretermine con grave
insufficienza respiratoria
Indirizzo
per la corrispondenza: bartolozzi@unifi.it
L'inalazione
di ossido nitrico è ancora un tipo di trattamento molto
discusso per i nati pretermine con grave insufficienza respiratoria.
E'
ormai conoscenza comune che l'ossido nitrico liberato nel nostro
organismo gioca un ruolo chiave nel funzionamento di molti sistemi e
che la sua mancanza altera lo sviluppo del parenchima polmonare e
vascolare. Sia le malattie croniche polmonari che le emorragie
intraventricolari e la leucomalacia periventricolare nei pretermine
si associano ad alterazioni successive del neurosviluppo. Da queste
conoscenze deriva il suggerimento che l'inalazione di ossido
nitrico esogeno possa proteggere l'apparato respiratorio e il
sistema nervoso centrale durante le iniziali fasi critiche dello
sviluppo, in modo da migliorare il destino nei nati pretermine.
In una
ricerca precedente, randomizzata, controllata, eseguita in un singolo
centro (Schreiber MD et al, 2003), in pretermine con sindrome
da alterazione respiratoria, l'inalazione di ossido nitrico ridusse
il rischio di morte e di malattia cronica polmonare, insieme a una
diminuzione dell'emorragia intraventricolare e della leucomalacia
periventricolare.
Nel
fascicolo del New England Journal of Medicine del 7 luglio 2005
vengono pubblicati due lavori, per stabilire l'utilità
dell'ossido nitrico nei pretermine con insufficienza respiratoria,
ma i risultati che essi riportano sono fortemente contrastanti.
Nella
pubblicazione di Mestan, dell'Università di Chicago
(Mestan KKL, Marks JD, Hecox K et al. Neurodevelopment
outcomes of premature infants treated with inhalated nitric
oxide. N Engl J Med 2005, 353:23-32 ) viene riportata una ricerca
prospettica, lungitudinale in 138 pretermine (con una sopravvivenza
dell'82%): 17 su 70 lattanti (24%), cha avevano ricevuto
l'inalazione di ossido nitrico presentarono esiti neurologici
gravi, contro 31 di 68 pretermine (46%) del gruppo placebo (rischio
relativo 0,53; intervallo di confidenza 95% da 0,33 a 0,87; P=0,01).
In conclusione Mestan et al. riportano un miglioramento dello
sviluppo neurologico nei due anni successivi, nei soggetti trattati
con ossido nitrico.
Invece
Van Meurs in una ricerca multicentrica (Van Meurs KP, Wright LL,
Ehrenkranz RA et al. Inhalated nitric oxide for premature
infants with severe respiratory failure. N Engl J Med 2005,
353:13-22) su 420 neonati, nati prima della 34° settimana di
gestazione, con un peso alla nascita da 401 a 1500 g e con
insufficienza respiratoria, più di 4 ore dopo il trattamento
con surfactante, o ricevono il placebo con un'inalazione simulata o
inalano ossido nitrico (da 5 a 10 parti per milione). La percentuale
delle morti o della displasia broncopolmonare fu dell'80% nel
gruppo trattato con ossido nitrico e dell'82% nel gruppo placebo
(rischio relativo 0,97%: intervallo di confidenza 95% da 0,86 a 1,06;
P=0,52). Nei nati con peso superiore al 1000 grammi, non sono state
osservate significative differenze nelle percentuali di emorragia
intracranica grave o di leucomalacia periventricolare, mentre in
quelli di peso inferiore ai 1000 grammi il trattamento con
l'inalazione di ossido nitrico si accompagnò a una più
alta mortalità e a una percentuale aumentata di emorragia
intracranica grave. Viene concluso che l'uso dell'ossido nitrico
inalato nei nati da parto prematuro con un peso inferiore ai 1500 g
non diminuisce l'incidenza delle morti o della displasia
broncopolmonare. Sono necessari ulteriori studi per determinare se
l'ossido nitrico inalato porti beneficio a nati di 1000 g o più.
Per
cercare di spiegare questi risultati contrastanti viene riportato
inoltre un editoriale di Martin e Walsh, ricercatori che si sono
interessati in precedenza dell'argomento (Martin RJ, Walsh
MC. Inhalated nitric oxide for preterm infants – Who
benefits ?. N Engl J Med 2005, 353:82-4).
Nonostante
che le due ricerche riguardino una stessa sostanza, esse hanno poco
in comune. Mestan et al. studiano neonati con un peso medio di 992 g
e un'età gestazionale di 27,4 settimane, mentre Van Meurs et
al. hanno trattato neonati considerevolmente più piccoli (peso
medio 839 g) e meno maturi (età gestazionale media 26
settimane): è inutile ricordare che 150 g e 1,4 settimane di
differenza rappresentano per un neonato fortemente pretermine
elementi di estrema, decisiva importanza. Va ricordato inoltre che i
neonati, studiati da Van Meurs et al. hanno nel 47% (poco meno della
metà) un peso inferiore a 750 g (242 g meno del peso medio dei
pretermine studiati da Mestan et al.). Anche l'indice medio di
ossigenazione dimostra una maggior compromissione respiratoria nei
pretermini studiati da Van Meurs (7 contro 20, quando un indice
inferiore a 10 riflette una malattia lieve, un indice fra 10 e 20 una
sofferenza moderata e un indice superiore a 20 la presenza di un
distress respiratorio molto grave).
Contro
una letalità del 44% nel gruppo di Van Meurs troviamo una
letalità del 22,5% nel gruppo di Mestan.
Ne deriva
che la spiegazione più plausibile è che i risultati
discordanti degli effetti dell'ossido nitrico sia legata alla
gravità della malattia per cui la somministrazione di ossido
nitrico inalato a pretermine criticamente ammalati con insufficienza
respiratoria non migliora la prognosi.
Nello
studio di Van Meurs et al. l'analisi del sottogruppo di bambini con
peso alla nascita di 1000 g o meno rileva un'alta incidenza di
emorragie gravi o di lesioni ischemiche cerebrali nel gruppo trattato
con ossido nitrico. Poiché non sappiamo se questi neonati
molto ammalati avessero un'emorragia cerebrale prima della loro
esposizione all'ossido nitrico, possiamo ritenere che
l'inattivazione delle piastrine, indotta dall'ossido nitrico
inalato, possa aver esacerbato una preesistente complicazione.
Esiste
inoltre una forte differenza nella composizione razziale dei due
studi: il 70% nel gruppo di Mestan et al. E il 35% nel gruppo di Van
Meurs et al. erano neri. Oggi, attraverso gli studi di
farmacogenomica, sappiamo che esistono delle differenti risposte
biologiche ai farmaci in diversi gruppi razziali, anche se fino a
oggi non è stato dimostrato alcun effetto della razza
sull'ossido nitrico.
Come
abbiamo visto, la prova di Mestan et al è stata condotta in un
singolo centro, mentre quella di Van Meuers, oltre a riguardare un
numero di soggetti circa 4 volte superiore, ha interessato molti
centri. La somministrazione del farmaco è stata fatta in cieco
e così la valutazione degli elementi prognostici, in modo da
ridurre al massimo la possibilità di errori nella valutazione
della prognosi. Tuttavia anche con queste precauzioni, le piccole
prove è stato visto che sovrastimano gli effetti del
trattamento, in confronto agli studi multicentrici (Kjaergard LL et
al, Ann Int Med 2001;135:982-9): un rilievo di cui debbono tener
conto, se già non lo conoscono, i nostri cultori dell'EBM
quando eseguono le loro, così utili, valutazioni.
Due
ulteriori studi sull'effetto dell'ossido nitrico nei pretermine
con insufficienza respiratoria sono in corso e a uno di questi
partecipa uno dei due autori dell'editoriale: vedremo quali
ulteriori chiarificazioni porteranno questi nuovi studi.
Considerazioni
personali
Indipendentemente
dai risultati, apparentemente contrastanti dei due studi, quello che
risulta dalla lettura delle due pubblicazioni è l'accuratezza
nella programmazione iniziale della ricerca e lo sforzo nel ridurre
al massimo le valutazioni soggettive dei risultati, con il ricorso a
tutti i livelli della metodologia in cieco.
Tuttavia,
nonostante l'apparente discrepanza delle due pubblicazioni, è
possibile anche per il clinico trarre alcune conclusioni:
- L'aumento nella letalità e nell'incidenza delle emorragie cerebrali e delle lesioni ischemiche cerebrali nel sottogruppo dei nati con peso di 1000 g inferiore, trattato con ossido nitrico, non può essere ignorato. Esso può riflettere, come dicono gli estensori dell'editoriale, la produzione di prodotti tossici, come il perossinitrito, derivato dalla combinazione dell'ossido nitrico con le alte concentrazioni di ossigeno, alle quali vengono sottoposti questi gravi neonati.
- D'altra parte neonati pretermine meno gravi possono beneficiare del trattamento con ossido nitrico, a breve o lungo termine.
- Sulla base dei risultati, è prudente evitare di usare l'ossido nitrico inalato nei pretermine nella prima settimana di vita.
- I benefici e i rischi dell'ossido nitrico inalato necessitano comunque di ulteriori studi prima che il loro uso venga esteso a tutti i centri.
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