MeB Pagine Elettroniche
a cura della redazione di MeB Pagine Elettroniche
Volume X
Settembre 2007
numero 7
APPUNTI DI TERAPIA



Effetto dell'azitromicina e della claritromicina sulla presenza in faringe di streptococchi macrolide-resistenti
Giorgio Bartolozzi
Membro della Commissione Nazionale Vaccini
Indirizzo per corrispondenza: bartolozzi@unifi.it

La resistenza agli antibiotici è uno dei più importanti problemi di salute pubblica. La maggior parte degli studi epidemiologici ha dimostrato una sicura relazione fra l'uso degli antibiotici e la comparsa di resistenza.
Due macrolidi (la claritromicina e l'azitromicina) sono considerati da molti i farmaci di scelta per il trattamento delle infezioni delle vie aeree, sia del bambino che dell'adulto. Proprio per questo uso così diffuso è importante conoscere meglio le conseguenze sulla resistenza ai macrolidi di alcuni comuni patogeni respiratori (come lo Streptococcus pneumoniae e lo Streptococcus pyogenes), resistenza che, da studi microbiologici, risulta in costante aumento.
Una continua discussione è legata anche all'identificazione di quale di questi due macrolidi presenti il maggiore potenziale di selezione di agenti batterici resistenti, elemento questo importante per decidere quale dei due macrolidi debba essere preferito nell'uso clinico. L'azitromicina ha una lunga emivita, per cui viene somministrata in un regime molto ben accolto nella pratica (una volta al giorno per tre giorni), contro l'uso di due volte al giorno per 7 giorni della claritromicina. In teoria la più corta esposizione al farmaco diminuisce la possibilità di sviluppo della resistenza, mentre la persistenza più a lungo nei tessuti e le basse concentrazioni della azitromicina, aumentano la possibilità di sviluppo di batteri antibiotico-resistenti. Tuttavia le pubblicazioni, disponibili al riguardo, non hanno portato a risultati univoci.

La resistenza ai macrolidi degli streptococchi avviene attraverso due meccanismi:

Diversi studi hanno dimostrato che la flora streptococcica del cavo orale presenta gli stessi geni di resistenza ai macrolidi, visti negli strepotococchi patogeni, geneticamente in relazione con le malattie. Su queste basi è stato condotto uno studio, da parte di ricercatori belgi e olandesi (Malhotra-Kumar S, Lammens C, Coenen S, et al. Effect or azithromycin and clarithromycin therapy in pharingeal carriage of macrolide-resistant streptococci in healthy volunteers: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet 2007, 369:482-90), per valutare l'effetto dei differenti macrolidi nel selezionare la resistenza ai macrolidi nella popolazione sana. Per questo è stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, contro placebo con azitromicina e claritromicina in soggetti sani adulti, volontari.

Fra l'ottobre 2002 e il maggio 2003 (in inverno) e fra il marzo 2003 e l'ottobre 2003 (cioè in estate) sono stati trattati:

Tamponi faringei sono stati ottenuti prima e dopo la somministrazione dei farmaci, durante 180 giorni. E' stata calcolata la proporzione di streptococchi macrolide-resistenti e venne ricercata la base molecolare di questa resistenza. L'analisi è stata fatta sulla base di “intent-to-treat” e non “secondo protocollo”: sono stati compresi cioè nella valutazione anche soggetti che si erano allontanati per un qualche motivo dai limiti, stabiliti dal protocollo. Il numero di soggetti che complessivamente sono usciti dallo studio (20 soggetti) è lo stesso nei diversi gruppi fino al 42° giorno. Al 180° giorno sono andati perduti 105 volontari.
E' risultato evidente che ambedue i macrolidi aumentano la proporzione degli streptococchi macrolide-resistenti in confronto al placebo a tutti i livelli studiati, in particolare al giorno 8 nel gruppo della claritromicina (aumento medio del 50%; intervallo di confidenza 95% da 41,7 a 58,2 con p < 0,0001) e al giorno 4 nel gruppo azitromicina (53,4%, IC 95% da 43,4 a 63,5; p<0,0001). La proporzione di streptococchi macrolide-resistenti è risultata più alta dopo trattamento con azitromicina che dopo claritromicina, con la maggiore differenza nei gruppi al 28° giorno (differenza del 17.4%; IC 95% da 9,2 a 25,6; p < 0,0001).
Nella figura 1 e nella tabella 1 sono riportati graficamente questi risultati.

Figura 1. Cambiamenti temporali nella proporzione di streptococchi macrolide-resistenti, dopo l'uso dell'azitromicina e della claritromicina


Tabella 1. Differenze nella proporzione media di streptococchi macrolide-resistenti nei diversi gruppi.

Giorni
Azitromicina versus placebo
Differenze p
Claritromicina versus placebo
Differenze p
Claritromicina versus azitromicina
Differenze IC 95%
Giorno 0
- 1,5%
0,7230
1-9%
0,6439
3,4%
0,4150
Giorno 4
53,4%
<0,0001




Giorno 8
51,5%
<0,0001
50%
<0,0001
-1,6%
0,7120
Giorno 14
51,8%
<0,0001
38,3%
<0,0001
-13,5%
0,001
Giorno 28
50,1%
<0,0001
32,7%
<0,0001
-17,4%
<0,0001
Giorno 42
35,5%
<0,0001
25,7%
<0,0001
-9,7%
0,02
Giorno 180
13,9%
0,009
19,1%
0,001
5,2%
0,349

L'uso della claritromicina, ma non quello della azitromicina, ha selezionato il gene erm(B), che conferisce i livelli più alti di resistenza ai macrolidi.
Gli autori concludono che l'uso dei macrolidi è la singola più importante causa di comparsa di macrolide-resistenza in vivo; i medici (e quindi anche i pediatri) che stanno per prescrivere antibiotici, debbono tener conto degli effetti sulla resistenza di questi due antibiotici: claritromicina e azitromicina.

Sulla base di questi risultati gli autori traggono presentano alcune importanti conclusioni:

Considerazioni personali
Dopo una prima lettura, l'apparente artificiosità del disegno dello studio ha sollevato in me delle perplessità. Tuttavia una rilettura della pubblicazione, il riconoscimento di una precisa impostazione metodologica (ricerca in doppio cieco, controllata contro placebo), insieme alla condivisione delle considerazioni sui macrolidi, mi hanno portato a considerare questa pubblicazione come un elemento importante nello studio dei rapporti fra somministrazione di antibiotici e comparsa di farmaco-resistenza.
Va ricordato che i macrolidi hanno precise indicazioni nel trattamento di alcune malattie pediatriche (pertosse, infezioni da micoplasmi, da clamidie e altre), mentre nelle infezioni delle vie aeree in bambini dei primi anni di vita essi non rappresentano antibiotici di prima scelta; tuttavia negli anni recenti sempre più spesso infezioni, anche banali e probabilmente virali, delle vie aeree, soprattutto superiori, sono trattate con macrolidi.
Se quanto osservato sull'effetto dei macrolidi a carico degli streptococchi (pneumococchi e piogeni) presenti nella cavità orale dell'adulto, risultasse vero, come è molto probabile, anche per il bambino, questa pubblicazione rinforzerebbe le prove, ormai così diffuse, dei legami fra uso di alcuni antibiotici e resistenza. Secondo quanto riportato nella pubblicazione, durante la raccolta dell'anamnesi risulta essenziale domandare se negli ultimi 6 mesi il paziente abbia ricevuto un trattamento con macrolidi, perché, anche solo dopo un trattamento di breve durata con azitromicina o claritromicina, a distanza di 180 giorni, è possibile che in faringe siano ancora presenti streptococchi resistenti in vario grado ai macrolidi.
Ricordiamoci che il mantenimento della sensibilità dello streptococco beta-emolitico gruppo A alla penicillina G e alla amoxicillina è un fenomeno più unico che raro in microbiologia.

Vuoi citare questo contributo?
G. Bartolozzi. EFFETTO DELL'AZITROMICINA E DELLA CLARITROMICINA SULLA PRESENZA IN FARINGE DI STREPTOCOCCHI MACROLIDE-RESISTENTI. Medico e Bambino pagine elettroniche 2007; 10(7) https://www.medicoebambino.com/_macrolidi_resistenza_azitromicina_claritromicina_streptococchi




La riproduzione senza autorizzazione è vietata. Le informazioni di tipo sanitario contenute in questo sito Web sono rivolte a personale medico specializzato e non possono in alcun modo intendersi come riferite al singolo e sostitutive dell'atto medico. Per i casi personali si invita sempre a consultare il proprio medico curante. I contenuti di queste pagine sono soggetti a verifica continua; tuttavia sono sempre possibili errori e/o omissioni. Medico e Bambino non è responsabile degli effetti derivanti dall'uso di queste informazioni.

Unauthorised copies are strictly forbidden. The medical information contained in the present web site is only addressed to specialized medical staff and cannot substitute any medical action. For personal cases we invite to consult one's GP. The contents of the pages are subject to continuous verifications; anyhow mistakes and/or omissions are always possible. Medico e Bambino is not liable for the effects deriving from an improper use of the information.