MEDICO e BAMBINO - PAGINE ELETTRONICHE
Ottobre 2006

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MEDICO E BAMBINO
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curve di crescita, celiachia, asma, reflusso



I vaccini nei pazienti con malattie del metabolismo
Giorgio Bartolozzi
Membro della Commissione Nazionale Vaccini
Indirizzo per corrispondenza: bartolozzi@unifi.it


L'utilità delle vaccinazioni nei bambini con malattie metaboliche è ormai riconosciuta da tutti; tuttavia, trattandosi spesso di malattie molto rare, è difficile nel singolo caso stabilire, sulla base dell'esperienza acquisita, resa nota attraverso le pubblicazioni scientifiche, se l'uso di uno o di un altro vaccino possa trovare delle precauzioni o addirittura delle controindicazioni.
E' quindi necessario partire da considerazioni generali per stabilire le singole indicazioni, con il rischio di suggerire comportamenti non sufficientemente documentati e provati.
E' quindi con grande interesse che è stata accolta la pubblicazione (Review Article) comparsa sul Pediatrics di agosto 2006: Kingsley JD, Barman M, Chetterjee A, et al. Immunizations for patients with metabolic disorders. Pediatrics 2006;118:e460-70.

Errori del metabolismo degli aminoacidi e degli acidi organici
Gli errori congeniti del metabolismo sono generalmente monogenici, di tipo autosomico recessivo, causati da mutazioni che portano alla sintesi di una proteina enzimatica non normale, e quindi poco o per niente funzionante. I prodotti alterati che vengono formati e/o la mancanza di una sostanza, essenziale per la sopravvivenza, possono portare a stati di malattia, che possono andare da forme molto lievi a forme letali. Le manifestazioni cliniche possono andare da forme acutissime (catastrofiche) a forme croniche: la malattia può includere ritardo di sviluppo psico-motorio, vomito persistente, elevati livelli di ammoniemia, epatomegalia, odori anormali del sudore o delle urine, insieme a una varietà di altri sintomi. Un intervento precoce e un trattamento appropriato possono minimizzare l'evoluzione della malattia fino a permettere a questi pazienti una vita relativamente normale. Nella Tabella 1 sono riportate le raccomandazioni per l'immunizzazione di alcuni dei disordini del metabolismo degli aminoacidi.
inizio

Difetto enzimatico
Gene
Aspetti fondamentali
Raccomandazioni per le vaccinazioni
Fenilchetonuria
Autosomico recessiva, cromosoma 12, difetto del gene della fenilalanina idrossilasi
Grave ritardo mentale, se non trattata
Procedere alle vaccinazioni del calendario, insieme al dosaggio della fenilalanina
Tirosinemia ereditaria infantile (tipo I)
Autosomico recessiva; cromosoma 15, difetto del gene della fumaril-acetoacetato idrolasi umana
Insufficienza a crescere, cirrosi epatica, porfiria epatica, sclerosi tubulare renale, crisi neurologiche paralitiche
Se è trattata con NTBC1 procedere all'applicazione delle vaccinazioni secondo la schedula corrente
Difetti del ciclo dell'urea:
a) iperammoniemia congenita






b) intolleranza proteico-
lisinurica

Tutte forme autosomico recessive (salvo l'ornitino transcarbamilasi); ognuna ha un distinto locus genico
su differenti cromosomi. Tutti interrompono la conversione dell'NH3 a urea.

Autosomico recessiva; cromosoma 14; difetti del gene SLC7A7

Irritabilità, vomito, letargia, insufficienza a crescere, coma, ritardo mentale nei sopravvissuti, in peggioramento dopo ogni episodio


Ritardo mentale; insufficienza a crescere; malassorbimento intestinale; alterazioni dei linfociti B e T

Il rapporto rischio/beneficio è a favore della vaccinazione nei sopravvissuti; è necessaria una stretta osservazione per la comparsa di febbre e di anoressia

Procedere alle vaccinazioni secondo la schedula corrente con monitoraggio stretto dei livelli di ammoniemia
Acidemia organica:
a) acidemia metilmalonica





b) acidemia glutarica tipo I





c) deficienza di olocarbossilasi sintetasi





d) deficienza di biotinidasi

Autosomico recessiva; cromosoma 6, difetti del gene metilmalonil CoA mutasi



Autosomica recessiva; cromosoma 19; difetti del gene glutaril CoA deidrogenasi



Autosomico recessiva






Cromosoma 21: inizio neonatale; autosomica recessiva; cromosoma 3: inizio tardivo nell'infanzia

Ritardo psicomotorio; chetoacidosi; iperammoniemia; neutropenia associata alle infezioni

A volte asintomatica; scompenso neurologico; encefalopatia acuta; segni extrapiramidali; ipoglicemia



Attività convulsiva






Atassia; ritardo mentale; alterazioni visive e auditive; acidosi chetolattica; associazione con SCID2; candidasi cutanea; infezioni respiratorie ricorrenti

Seguire le vaccinazioni secondo la schedula corrente



Possono insorgere encefalopatia acuta e scompenso metabolico dopo la vaccinazione; vaccinare sotto stretta sorveglianza.

Se la malattia è sotto controllo, si può procedere alle vaccinazioni, eccetto che in pazienti con SCID, nei quali i vaccini vivi sono controindicati.

Se la malattia è sotto controllo, si può procedere alle vaccinazioni, eccetto che in pazienti con SCID, nei quali i vaccini vivi sono controindicati.
Tabella 1. Errori congeniti del metabolismo degli aminoacidi e degli acidi organici

1NTBC = 2-(2-nitro-4-trifluorometil benzoil)-1,3-cicloesanedione
2SCID = immunodeficienza combinata grave
inizio

Errori congeniti del metabolismo dei lipidi
Questo gruppo di malattie metaboliche comprende disordini dell'ossidazione mitocondriale degli acidi grassi, errori del metabolismo e del trasporto delle lipoproteine, disordini dei depositi dei lipidi e attività anormali dei lisosomi e dei peroxisomi. Molti di questi sono dei disordini silenti, che possono manifestare sintomi clinici dopo molti anni e non sono soggetti a scompenso metabolico acuto, mentre altri presentano episodi acuti che possono mettere in pericolo la vita e che quindi richiedono precisazioni nei confronti delle vaccinazioni (Tabella 2).

Difetto enzimatico
Gene
Aspetti fondamentali
Raccomandazioni per le vaccinazioni
Disordini del catabolismo degli acidi grassi
Acil-CoA deidrogenasi (MCAD)
Autosomica recessiva; cromosoma 1p31; difetti del gene MCAD
Ipoglicemia; vomito; letargia; encefalopatia; arresto respiratorio; epatomegalia; convulsioni; apnea; arresto cardiaco; coma; morte improvvisa; nelle forme croniche
sono presenti disturbi dello sviluppo e del comportamento; stanchezza muscolare cronica; insufficienza a crescere; paralisi cerebrale e deficit di attenzione iperattività
Procedere alle vaccinazioni secondo la schedula corrente; vaccinare contro lo pneumococco
Disordini dei depositi di lipidi
Sindrome di Zellweger


Autosomico recessiva; cromosoma 12; difetti del gene PXR1


Attività convulsiva; alterazioni craniche; epicanto; morte spesso entro i primi 3 mesi di vita


Procedere all'applicazione completa della schedula corrente
Adrenoleucodistrofia, legata all'X
Crosomoma X; legata all'X; difetto del gene ABCD-1
Inizio tardivo dei sintomi; disfunzione della corteccia surrenale; demielinizzazione della sostanza bianca; i sintomi vanno da un quadro clinico normale all'insufficienza surrenalica fino alla paraparesi progressiva
I pazienti hanno spesso ricevuto già molti vaccini prima della diagnosi; dopo la diagnosi può essere continuata la schedula vaccinale
Gangliosidosi GM1
Autosomico recessiva; cromosoma 3; difetti del gene della β-galactosidasi
Convulsioni tonico-cloniche; deterioramento neurologico; epatomegalia; anasarca; alterazioni visive; compromissione respiratoria
Procedere alla schedula delle vaccinazioni, specialmente per proteggere il b. dalle infezioni delle vie aeree superiori. Vaccinarlo contro lo pneumococco
Malattia di Niemann-Pick A e B
Autosomico recessiva; cromosoma 11; difetti del gene della sfingomielinasi
Neurodegenerazione; epatosplenomegalia; pancitopenia; compromissione respiratoria; alterata attività monociti/ macrofagi
Procedere alla vaccinazione secondo la schedula, per fornire protezione dopo la splenectomia e le infezioni respiratorie; vaccinare contro lo pneumococco e il meningococco
Leucodistrofia metacromatica (a inizio infantile, giovanile e adulto)
Ausomico recessiva; cromosoma 22; difetti del gene della arilsufatasi
Ipotonicità, neurodegenrazione; convulsioni miocloniche; insufficienza a crescere; problemi emotivi
Applicazione completa della schedula delle vaccinazioni
Malattia di Krabbe (leucodistrofia con cellule globoidi)
Autosomico recessiva; cromosoma 14; difetto del gene GALC
Degenerazione progressiva neurocognitiva; attività convulsiva; rigidità degli arti; compromissione respiratoria
I pazienti hanno spesso ricevuto già molti vaccini prima della diagnosi; dopo la diagnosi può essere continuata la schedula vaccinale. Vaccinare contro lo pneumococco
Tabella 2. Errori congeniti del metabolismo dei lipidi
inizio

Errori congeniti del metabolismo dei carboidrati
I 4 carboidrati che hanno un ruolo importante nel metabolismo sono: glucosio, galattosio, fruttosio e glicogeno. Difetti nelle loro vie metaboliche portano a differenti quadri clinici, che vanno da forme asintomatiche a presentazioni letali (Tabella 3).

Difetto enzimatico
Gene
Aspetti fondamentali
Raccomandazioni per le vaccinazioni
Galattosemia 1
Autosomico recessiva; cromosoma 9; difetto del gene della galattosio-1-fosfato o della uridil.transferasi (GALT)
Ittero neonatale; cataratta; epatomegalia; vomito e insufficienza a crescere
Procedere alla vaccinazione completa
Glicogenosi tipo 1
Autosomico recessiva; cromosoma 11; difetti del gene della glucosio-6-fosfatasi o della glucosio-6-fosfato translocasi
Ipoglicemia neonatale; acidosi lattica neonatale; attività convulsiva ipoglicemica; alterata funzione delle piastrine; il sottotipo 1b ha in più ricorrenti infezioni batteriche, neutropenia e insufficiente funzione dei monociti e dei neutrofili
Procedere alla vaccinazione completa
Aspartilglucosaminuria
Autosomico recessiva; cromosoma 4; difetti nel gene della aspartilglucosaminidasi
Infezioni ricorrenti; ipotonia; degenerazione neurocognitiva; attività consulsiva; compromissione respiratoria
Procedere alla vaccinazione completa. Vaccinare contro lo pneumococco.
Tabella 3. Errori congeniti del metabolismo dei carboidrati
inizio

Errori congeniti del metabolismo delle purine e delle pirimidine
Le purine e le pirimidine sono componenti essenziali di tutti i processi biologici, perché esse forniscono i componenti fondamentali sia dell'RNA che del DNA; esse agiscono come coenzimi per la regolazione di molti metabolismi e come substrati per la traduzione dei segnali cellulari. Le alterazioni del loro metabolismo possono causare una varietà di sintomi complessi, che interessano spesso il sistema nervoso centrale (ritardo psicomotorio) e compromettono la respirazione (Tabella 4).

Difetto enzimatico
Gene
Aspetti fondamentali
Raccomandazioni per le vaccinazioni
Deficienza di uridin-monofosfato idrolasi-1 (P5'N-1)
Autosomica recessiva; cromosoma 7; difetti nel gene P5'N-1
Anemia emolitica; emoglobinuria; splenomegalia; ritardo psicomotorio
Procedere alla vaccinazione completa. Vaccinare contro lo pneumococco e il meningococco.
Aciduria orotico ereditaria (deficienza di uridin 5'-monofosfato (UMP) sintetasi:
Autosomico recessiva; cromosoma 3q13; difetti nel gene della UMP sintetasi
Ritardo psicomotorio; anemia; leucopenia; anomalie dell'immunità cellulo-mediata; midollo osseo megaloblastico
Procedere alla vaccinazione completa. Può essere utile successivamente valutare la risposta antigenica alla vaccinazione
Deficienza della adenilsuccinasi
Autosomica recessiva; cromosoma 22; difetti nel gene della adenilsuccinasi liasi
Ritardo psicomotorio; convulsioni; aspetti autistici; distrofia muscolare; compromissione respiratoria
Procedere alla vaccinazione completa. Vaccinare contro lo pneumococco
Deficienza combinata della xantino-ossidasi e della solfito ossidasi (deficienza del cofattore molibdeno)
Autosomica recessiva; cromosoma 6; difetto nel gene per la biosintesi del cofattore contenente molibdeno
Convulsioni tonico-cloniche neonatali; ipotonia; progressione verso il ritardo mentale grave; compromissione respiratoria
Procedere alla vaccinazione completa. Vaccinare contro lo pneumococco
Deficienza dellas diidropirimidina deidrogenasi (DPD)
Recessiva autosomica; cromosoma 1; difetti del gene DPD
Può essere asintomatica; ritardo mentale; microcefalia; ipertonia; convulsioni; compromissione respiratoria
Procedere alla vaccinazione completa. Vaccinare contro lo pneumococco
Tabella 4. Errori congeniti del metabolismo delle purine e delle pirimidine.

La vaccinazione annuale contro l'influenza non è stata compresa dagli autori nelle precedenti tabelle; tuttavia virtualmente tutti i pazienti con malattie congenite del metabolismo possono giovarsi di questa vaccinazione.
I vaccini vivi attenuati contro l'influenza, come tutti i vaccini vivi attenuati, sono controindicati quando il disordine metabolico comporta una significativa immunodeficienza, come l'intolleranza proteica lisinurica e la deficienza di biotinidasi. Ugualmente sono controindicati i vaccini vivi attenuati, quando la compromissione del sistema nervoso centrale non si sia stabilizzata.
Ovviamente le conoscenze e le ipotesi sopra riportate possono essere completate e arricchite nei prossimi anni, con il progredire delle conoscenze. Quanto riportato tuttavia è un ottimo punto di partenza in un campo fino a oggi completamente deserto.

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G. Bartolozzi. I VACCINI NEI PAZIENTI CON MALATTIE DEL METABOLISMO. Medico e Bambino pagine elettroniche 2006; 9(8) https://www.medicoebambino.com/_gene_recessiva_cromosoma_procedere_difetti_metabolismo_vaccinazione_vaccini