In ambito europeo, le linee guida o i protocolli di trattamento specifici, pubblicati dalle autorità istituzionali, società scientifiche, associazioni di medici e ricercatori vengono utilizzati per favorire un uso appropriato dei farmaci e, quindi incoraggiare i medici a razionalizzare le prescrizioni, in accordo con le indicazioni dei medicamenti e i bisogni terapeutici dei pazienti. Per limitare la spesa farmaceutica, promuovendo criteri di rimborsabilità dei farmaci, sono stati adottati vari strumenti regolatori fra i quali le cosiddette “positive” e “negative list”. Le prime, quali elenchi di farmaci che vengono rimborsati dal Sistema Sanitario Nazionale, vengono adottate dalla maggior parte dei Paesi europei, fatta eccezione per Germania e Regno Unito che usano le “negative”; in Svezia sono in uso entrambe¹. In Italia, in Francia, in Belgio e in Olanda per regolare l'accesso ai farmaci, controllarne l'uso, razionalizzare le prescrizioni e, di conseguenza, limitare la spesa farmaceutica vengono effettuati controlli su alcune categorie di farmaci sulla base di linee guida clinico-terapeutiche ed economiche. In Italia, in particolare, si parla di Note² che sono state redatte per porre delle limitazioni alla prescrizione di alcuni medicamenti per specificate indicazioni terapeutiche registrate. Finalità delle Note è limitare la spesa farmaceutica³ quindi orientare le scelte terapeutiche a favore delle molecole più efficaci e maggiormente sperimentate poiché, più di altre norme, si ispirano ai criteri della medicina basata sulle prove di efficacia⁴.

I primi testi delle “Note relative alla prescrizione e al controllo delle confezioni” sono stati elaborati dalla Commissione unica del farmaco (CUF) nel 1994 in seguito all'entrata in vigore della Legge 24 Dicembre 1993, n. 537, realizzata per classificare i medicamenti autorizzati all'immissione in commercio erogabili a totale o parziale carico del Servizio Sanitario Nazionale (rispettivamente classe A-B-H). La CUF si era posta l'obiettivo di definire alcuni ambiti di rimborsabilità nella medicina generale, senza interferire con la libertà di prescrizione. La correttezza terapeutica della prescrizione deve essere garantita dal medico curante che decide se il farmaco deve essere dispensato in regime di SSN, con Nota AIFA.

Originariamente le Note erano 71; con le due successive revisioni il numero delle Note CUF, (diventate note AIFA5) è di 42, ma la numerazione è rimasta invariata.

Il ruolo e l'applicazione delle Note nella pratica clinica è stato oggetto di controversie, in particolare tra i medici di medicina generale^6-8 .

Alcuni studi hanno valutato la prescrizione dei farmaci soggetti a Nota nella popolazione generale^9,10, per esempio per quanto concerne gli antibiotici iniettabili^11-13.

Per la prima volta è stata condotta un'analisi delle prescrizioni raccolte nella banca dati ARNO, al fine di valutare l'impiego dei farmaci, soggetti a Nota, nella popolazione pediatrica.

Per valutare il profilo prescrittivo dei farmaci soggetti a Nota in età pediatrica è stata condotta un'analisi delle prescrizioni raccolte nella banca dati ARNO¹⁴. Sono state usate le ricette del SSN presentate alle farmacie di 24 ASL (12% delle nazionali) partecipanti al progetto ARGO-ARNO nell'intero anno 2003 e riferite a 982.035 bambini di età compresa tra 0 e 13 anni e 364 giorni (13% della popolazione pediatrica italiana).

Per la valutazione dei consumi farmaceutici si è utilizzato il numero di confezioni vendute (pezzi) e la spesa lorda totale (senza ticket ed esenzioni), attribuibile agli assistiti in età pediatrica. I consumi e gli indicatori sono stati riferiti sia agli abitanti in carico al SSN (gli assistibili) che agli assistiti (i trattati). Gli assistibili sono per definizione le persone residenti nell'area geografica analizzata (e afferenti alle ASL), indipendentemente dal fatto che abbiano ricevuto o meno una prescrizione nel corso dell'anno. Gli assistiti sono, invece, gli abitanti che hanno ricevuto una prescrizione e acquistato almeno un farmaco con una ricetta del SSN durante il 2003.

Il tasso di prevalenza della prescrizione è stato calcolato come numero di assistiti per 1000 assistibili.

L'analisi dei dati è stata effettuata sui principi attivi prescrivibili in regime di SSN con le Note AIFA, riclassificate nel 2004, poiché non ci sono particolari differenze rispetto alle precedenti, fatta eccezione per le Note: 9 bis (clopidogrel in associazione con acido acetilsalicilico a basse dosi nelle sindromi coronariche acute senza innalzamento del tratto ST), 79 bis (teriparatide nel caso di un'ulteriore frattura vertebrale o di femore non dovuta a traumi in corso di trattamento consolidato, da almeno 1 anno con alendronato, risedronato e raloxifene), 85 (inibitori dell'acetilcolinesterasi per il morbo di Alzheimer), 87 (ossibutinina per incontinenza urinaria correlata a patologie del sistema nervoso centrale), che non sono di pertinenza pediatrica e 89 (uso degli antistaminici nel caso di patologie su base allergica di grado medio e grave per trattamenti prolungati, superiori ai 60 giorni). Per quanto riguarda quest'ultima non è possibile valutare la prescrizione di antistaminici nel 2003 in quanto non erano rimborsabili15. La ex-Nota CUF riguardante la prescrizione dei cortisonici ad uso topico è stata riclassificata come Nota 88; la 55 bis, riguardante gli aminoglicosidi, è stata inclusa nella Nota 55; la 48 bis non è stata considerata poiché la ranitidina bismuto è stata riclassificata in classe C.

Alle 42 note AIFA corrispondono 193 principi (esclusi il furprofene e il metiltestosterone che sono stati sospesi dall'autorizzazione alla produzione), per un totale di 1532 formulazioni. In solo 9 (12, 36, 39, 51, 55, 76, 82, 84, 89) di queste Note è riportata l'indicazione del trattamento o la fascia d'età pediatrica, oppure sono presenti formulazioni pediatriche tra le specialità medicinali elencate, per un totale di 53 principi (tabella 1).

Nel corso dell'anno 2003, 620.239 bambini (63,2% degli assistibili) hanno ricevuto almeno una prescrizione farmaceutica; a 80.815 (8,2% degli assistibili) è stato prescritto almeno un farmaco soggetto a Nota. Sono stati prescritti 133 principi attivi (69% del totale), corrispondenti a 336.478 pezzi (9,5% del totale) per una spesa di 6,4 milioni di euro (14,3% del totale). Il totale dei principi attivi prescritti è incluso in 35 delle 42 Note.

Le prime quattro note in ordine di prescrizione (55, 84, 76, 82) coprono l'88% dei pezzi prescritti; mentre per le prime 7 (le citate e 66, 48 e 88) le prescrizioni hanno riguardato oltre 1 assistito per 1000 assistibili. La prima Nota in ordine di prescrizione è la 55: sono stati prescritti 19 antibiotici iniettabili sui 23 contemplati nella Nota, per un totale di 233.028 pezzi (69% del totale dei pezzi con Nota e 13% del totale dei pezzi degli antibiotici). 21.804 bambini hanno ricevuto antivirali (3 principi attivi) con Nota 84 per un totale di 27.048 pezzi; 10.335 bambini due formulazioni di sali di ferro con Nota 76 per un totale di 14.352 pezzi; e 6.009 bambini montelukast e zafirlukast con Nota 82, corrispondenti a 26.679 pezzi .

Dei 133 principi attivi prescritti, i primi 15 sono compresi in 7 note e rappresentano il 95% delle confezioni dispensate e il 94% della spesa totale. Il ceftriaxone è risultato il principio attivo più prescritto (23,7 ‰), seguito dalla ceftazidima (4,3 ‰), dall'aciclovir (21,9 ‰) e dal cefonicid (4,3 ‰) (tabella 2).

La spesa totale è risultata di 6,4 milioni di €, di cui il 94% è dovuto ai 15 principi attivi più prescritti: la somatropina è il farmaco per cui si è speso di più (2,3 milioni di €, pari al 35,2% della spesa totale, 8450 €/paziente), seguito dal ceftriaxone (21,8%; 60,5 €/paziente) e dal montelukast (16,2%; 169,9 €/paziente).

21 principi attivi sono tra i più prescritti in tutte le fasce di età, e 9 (6 antibiotici iniettabili, aciclovir, ranitidina e omeprazolo) compaiono tra i primi 15 in tutte le fasce d'età (tabella 3). Il ceftriaxone e l'aciclovir sono i farmaci maggiormente prescritti, indipendentemente dall'età, insieme ai sali di ferro trivalente nei bambini < 6 anni e al montelukast in quelli ≥ 6 anni. I cortisonici per uso topico appartenenti alla Nota 88 (idrocortisone butirrato, mometasone, fluticasone, budesonide) e i sali di ferro sono prescritti nei bambini in età prescolare, mentre i farmaci antinfiammatori non steroidei (ketoprofene, flurbiprofene, nimesulide, diclofenac) sono prescritti prevalentemente nei bambini > 6 anni.

La distribuzione della prevalenza d'uso di farmaci soggetti a Nota, varia ampiamente tra le singole ASL sebbene il numero dei farmaci più prescritti sia limitato a cinque principi attivi.

Questo studio rappresenta la prima analisi condotta in Italia sulla prescrizione pediatrica di farmaci soggetti a Nota, in un campione rappresentativo della realtà italiana sia per distribuzione geografica che per dimensione del campione (quasi 1 milione di bambini, corrispondenti al 13% della popolazione italiana di pari età). Il principale limite dello studio è rappresentato dalla mancanza di informazioni sulla patologia per cui il farmaco è stato prescritto, e sulla conseguente impossibilità di valutare l'aderenza tra la prescrizione e quanto riportato nelle Note. Tuttavia alcune considerazioni sulla razionalità d'uso possono essere fatte.

Innanzitutto è da sottolineare come siano stati prescritti numerosi farmaci appartenenti a tutte le note AIFA già in vigore nel 2003, con l'esclusione della sola Nota 75 (farmaci per la disfunzione erettile), nonostante solo per 9 vi fosse il riferimento all'impiego in età pediatrica o fossero elencate formulazioni pediatriche tra le specialità medicinali.

Oltre alle 9 Note con indicazione pediatrica esplicitata, altre 3 (48, 66, 88) sono state individuate sulla base della prevalenza di prescrizione (tabella 1).

Nella popolazione generale i farmaci soggetti a Nota maggiormente prescritti sono le statine (Nota 13) e i farmaci antinfiammatori non steroidei (Nota 66)9, mentre nella popolazione pediatrica la Nota 55 è risultata essere quella più rilevante: gli antibiotici iniettabili sono stati prescritti al 3,7% dei bambini < 14 anni (il 6,5% dei bambini trattati con antibiotici) e hanno coperto il 70% delle confezioni di farmaci soggetti a Nota. In totale sono stati prescritti 19 principi attivi dei 23 soggetti alla Nota 55, confermando l'attitudine da parte dei prescrittori a ricorrere ad una pletora di principi attivi. Il ceftriaxone è risultato il farmaco soggetto a Nota più prescritto in assoluto: è stato prescritto al 2,4% dei bambini e ha rappresentato il 40% delle prescrizioni iniettive, con una prevalenza maggiore nelle ASL del Centro-Sud (4%).

Pur in mancanza di informazioni sull'indicazione terapeutica, la Nota 55 appare disattesa in quanto la prevalenza d'impiego degli iniettabili (3,7%) è elevata e superiore a quanto osservato in altre nazioni: in un campione di bambini canadesi solo lo 0,1% dei trattati con antibiotici aveva ricevuto prescrizioni di farmaci iniettabili16.

La limitazione alla rimborsabilità degli antibiotici iniettabili è stata posta per rendere più razionale il loro utilizzo, per ridurre il numero di ricoveri non necessari e ridurre il rischio di emergenza di resistenze batteriche in ambito extraospedaliero. Oltre che al rischio di resistenze, l'abuso di antibiotici iniettabili espone i pazienti, specie se bambini, a rischi per la salute. Dall'analisi delle segnalazioni di reazioni avverse raccolte nella banca dati OMS è emerso che 104/382 casi di shock anafilattico da antibiotici iniettabili provenivano dall'Italia e che il 15% delle segnalazioni italiane riguardavano bambini di età 1-13 anni¹⁷. L'impiego di cefalosporine parenterali, in particolare di ceftriaxone, è stato inoltre associato alla comparsa di emolisi, anche fatale¹⁸, ad alterazioni della funzionalità epatica e renale, a nefrolitiasi e colelitiasi¹⁹.

La distribuzione dei principi attivi per classi di età evidenzia come 21 farmaci coprano i bisogni terapeutici più frequenti. Gli antibiotici iniettabili, l'aciclovir, la ranitidina e l'omeprazolo siano fra i più prescritti in tutte le fasce, mentre alcune Note sono tipiche di alcune età: la prescrizione di sali di ferro e di cortisonici ad uso topico è quasi esclusiva dell'età prescolare, al contrario, i farmaci antinfiammatori non steroidei sono prescritti nei bambini > 6 anni.

I sali di ferro sono i farmaci soggetti a Nota più prescritti nel corso del primo anno di vita (8% degli assistibili); i dati di prescrizione sono coerenti con le stime epidemiologiche che indicano per l'Europa una prevalenza di carenza di ferro nei bambini < 1 anno intorno a 8%, anche se solo il 2% dei bambini presenterebbe anemia20. La Nota 76, riguardante i sali di ferro è l'unica in cui è presente una limitazione per età: i sali di ferro sono rimborsabili solo per i bambini di età < 3 anni (oltre che per le donne in gravidanza e gli anziani < 65 anni). Ciò nonostante, questo limite è disatteso (tabella III): il ferroso gluconato e i sali di ferro trivalente sono stati prescritti anche al di sopra di questa fascia di età, rispettivamente nel 61% e nel 12% dei casi.

L'artrite giovanile idiopatica è l'indicazione per cui più frequentemente la Nota 66 può essere applicata in età pediatrica. La prevalenza dell'artrite è stimata tra 1/500 e 1/100021, mentre la prevalenza dei FANS con Nota 66 è di 5/1000 ed è verosimile che questi farmaci siano stati prescritti anche per indicazioni differenti da quelle indicate in Nota. Inoltre, flurbiprofene e nimesulide sono fra i FANS più prescritti con Nota in età pediatrica e coprono la metà delle prescrizioni di questa classe di farmaci, malgrado vi siano poche evidenze di efficacia nei bambini, in particolare e per quanto riguarda l'impiego come trattamento dell'artrite reumatoide²².

Proiettando i dati del campione ARNO su scala nazionale, si può stimare che la spesa farmaceutica pediatrica è 344 milioni di Euro e che la spesa per i farmaci soggetti a Nota corrisponde a 48 milioni di Euro (12% del totale); 1/3 della spesa (16 milioni di Euro) è dovuto alla somatotropina, che è anche il farmaco soggetto a Nota con il maggior costo per assistito; se il farmaco fosse distribuito solo per via diretta (attraverso le farmacie ospedaliere che si avvalgono del 50% di sconto del prezzo) si potrebbero risparmiare 8 milioni di Euro. Un'ulteriore riduzione della spesa farmaceutica si potrebbe ottenere tramite il monitoraggio dell'applicazione delle Note (p.es. prescrizione di antibiotici iniettivi che corrisponde a 14 milioni di Euro di spesa).

Indipendentemente da quanto indicato nelle Note, alcune prescrizioni sono da considerare off-label o unlicensed²³; è il caso dell'omeprazolo prescritto a 214 bambini di età < 2 anni (prevalenza 1,6 ‰), probabilmente per il trattamento del reflusso gastro-esofageo (prevalenza 5‰)²⁴, malgrado il farmaco non sia registrato per questa fascia di età. Anche il montelukast, che è tra i farmaci più prescritti nella fascia 2-5 anni, nonostante nel 2003 non fosse ancora registrato per l'uso in bambini in età prescolare. Questa attitudine pone la domanda più generale se, le prescrizioni off-label, con o senza Nota debbano essere rimborsate dal SSN²⁵.

Infine, è da sottolineare che sono state utilizzate nelle prescrizioni anche Note che dovrebbero essere ad appannaggio dell'età adulta; per esempio: 62 bambini hanno ricevuto farmaci con Nota 79 (bifosfonati), che riguarda la profilassi secondaria di fratture osteoporotiche in post-menopausa o in corso di terapia steroidea prolungata, e 874 bambini hanno ricevuto prescrizioni di statine (prevalentemente simvastatina e atorvastatina) e fibrati, verosimilmente per dislipidemia familiare (Nota 13). Tuttavia, l'utilizzo in pediatria di Note riguardanti situazioni patologiche tipiche dell'età adulta non è necessariamente indice di una prescrizione non appropriata, ma sottolinea un limite di questi strumenti: non considerare l'eventualità, per quanto rara, che queste malattie si verifichino anche in età pediatrica. Infatti, pur mancando studi clinici controllati, i bifosfonati potrebbero essere efficaci nel trattamento di alcune patologie ossee del bambino (p.es., osteogenesi imperfecta) ²⁶.

Tuttavia, le segnalazioni di effetti avversi anche a distanza di questi farmaci dovrebbero limitarne ulteriormente l'impiego durante l'età dello sviluppo²⁷.

Il ricorso alle Note in queste situazioni, seppure non appropriato, può essere determinato dalla necessità di non far gravare sulle famiglie il costo delle prescrizioni in quelle condizioni cliniche con scarsi strumenti terapeutici disponibili.

Dalla valutazione epidemiologica delle prescrizioni dei farmaci soggetti a Nota in età pediatrica emerge come gli strumenti regolatori siano scarsamente efficaci nel rendere più razionale l'impiego dei medicinali (come osservato, per esempio, per l'elevata prescrizione di antibiotici iniettabili). Un monitoraggio più attivo circa l'aderenza a quanto indicato nelle Note ridurrebbe le differenze territoriali di assistenza e di accesso gratuito alle terapie, oltre ai costi a carico del SSN. Al fine di migliorare l'appropriatezza d'uso dei farmaci appaiono invece prioritari interventi educativi e formativi rivolti agli operatori sanitari, ai familiari e ai pazienti.

In tale contesto uno studio prospettico sulla prescrizione pediatrica di farmaci soggetti a Nota, nelle diverse realtà territoriali, che monitorizzi e analizzi anche il razionale clinico sarebbe più che auspicabile.

Gli Autori ringraziano Silvio Garattini, Gianni Tognoni, Livio Garattini e Vittorio Bertelè per la proficua discussione del testo.

Lo sfondo grigio identifica le Note in cui sono riportate formulazioni pediatriche.

* N° bambini con prescrizione con Nota / 1000 assistibili

n.a. non applicabile

* N° bambini con prescrizione con Nota / 1000 assistibili

In grassetto sono riportati i farmaci che compaiono tra i 15 più prescritti in tutte le fasce di età.