Maggio 2007 - Volume X - numero 5
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Appunti di Terapia
Ritorno
dell'efficacia della clorochina nella prevenzione e nella cura della
malaria nel Malawi
Membro
della Commissione Nazionale Vaccini
Indirizzo
per corrispondenza: bartolozzi@unifi.it
La
malaria continua a essere il principale killer dei bambini nei Paesi
più poveri; 60 anni dopo che la clorochina è stata
impiegata in un programma mondiale per sconfiggere la malaria, il
Plasmodium falciparum continua a imperversare nella maggior
parte dell'Africa sub-Sahariana. Responsabile di tutto questo è
anche la comparsa della resistenza alla clorochina che, per la prima
volta, si è manifestata alla fine degli anni '50 nell'Asia
Sud-orientale e nel Sud America; dalla fine degli anni '70 i ceppi
resistenti si sono aperti la strada nel continente Africano, dove
contribuiscono largamente ad aumentare la trasmissione della
malaria e le morti.
Nel 1993
il Malawi, uno Stato dell'Africa Orientale, senza sbocchi al mare,
confinante a Sud e a Est con il Mozambico, a nord con la Tanzania e
a Ovest con lo Zambia (vedi Figura 1), abitato da oltre 12
milioni di persone (2003), in seguito all'elevata percentuale
di insuccessi dopo il trattamento con clorochina, ha sostituito la
clorochina stessa con l'associazione sulfadoxina + pirimetamina (Fansidar)
per il trattamento della malaria dovuta al falciparum.
Figura
1. Lo stato del Malawi nell'Africa orientale
E'
stato suggerito più volte che, riducendo l'uso della
clorochina in una regione, sarebbe potuta riemergere la
clorochina-sensibilità del Plasmodium falciparum, in
modo tale da permettere la reintroduzione di questo farmaco sicuro,
efficace e di basso prezzo. Dopo la riduzione del suo uso in Asia e
in Africa occidentale, è stato osservato un ritorno della
sensibilità alla clorochina, che si accompagna a una riduzione
della concentrazione efficace, necessaria per inibire la crescita del
parassita in vitro; nonostante numerose ricerche, studi sul
ritorno alla sua efficacia nel trattamento della malaria da
Plasmodium falciparum non erano stati ancora eseguiti.
Una
mutazione puntiforme nel gene (PfCRT), responsabile della resistenza
alla clorochina, si associa alla clorochina-resistenza del Plasmodium
falciparum. In precedenza, MK Laufer e collaboratori hanno
misurato la prevalenza di questo marker molecolare della
clorochina-resistenza, a Blantyre, una città di oltre 600.000
abitanti (2003), situata nella parte Meridionale del Malawi: la
misurazione venne eseguita prima, durante e dopo la sospensione della
clorochina nell'uso corrente. Dal 1992 al 2000, la prevalenza di
questo marker della resistenza progressivamente diminuì,
scomparendo completamente nel 2001. In contrasto nei Paesi vicini,
nei quali la clorochina continuava a essere usata, più del 90%
delle infezioni da Plasmodium falciparum risultavano causate
da parassiti clorochina-resistenti.
Per
determinare se la clorochina può di nuovo essere usata, in
modo sicuro ed efficace, nel trattare i bambini del Malawi, affetti
da malaria non complicata, è stato condotto uno studio clinico
sulla clorochina, in confronto a una terapia antimalarica standard
(Laufer MK, Thesing PC, Eddington ND et al. Return of chloroquine
antimalarial efficacy in Malawi. N Engl J Med 2006;355:1959-66).
Lo studio
ha compreso 210 bambini con malaria non complicata da Plasmodium
falciparum, trattati nella città di Blantyre, Malawi. I
bambini avevano da 6 mesi a 12 anni di età con sintomi di
malaria, dovuta a una monoinfezione da Plasmodium falciparum,
con una parassitemia nel sangue periferico da 2.000 a 200.000
parassiti per millimetro cubico.
I 210
bambini, fra i due e i tre anni di età vennero suddivisi in
due bracci:
- 105 ricevettero la clorochina solfato (Navaquina sciroppo), alla dose di 10 mg di clorochina base per chilo di peso ai giorni 0 e 1, e alla dose di 5 mg/kg al giorno 2. Novantatre dei 105 ricevettero la clorochina per 3 giorni e 81 completarono lo studio; 80 furono inclusi nella analisi.
- 105 ricevettero la combinazione sulfadoxina + pirimetamina (Fansidar compresse), alla dose di 1,25 mg di sulfadoxina per chilo di peso e di 25 mg di pirimetamina per chilo al giorno 0. Ben 103 dei 105 ricevettero la dose di Fansidar: 87 seguirono lo studio fino alla fine e furono inclusi nella analisi.
I farmaci
vennero somministrati sotto la diretta osservazione delle infermiere,
partecipanti allo studio.
Se il
bambino vomitava entro 30 minuti dalla somministrazione, il farmaco
veniva dato di nuovo; se esso veniva ancora vomitato il bambino
veniva escluso dallo studio. Visite di controllo vennero eseguite
dopo 1, 2, 3, 7, 21 e 28 giorni. Venne eseguito un prelievo di sangue
per la ricerca del parassita sullo striscio e per la determinazione
dell'emoglobina a ogni visita, eccetto quella eseguita al giorno 1.
L'obiettivo
primario dello studio fu un'adeguata risposta, clinica e
parassitologica, al ventottesimo giorno dalla somministrazione del
farmaco.
Venne
studiata anche la presenza sul codone 76 del gene PfCRT per la
sostituzione della lisina con la treonina.
Un'inefficacia
nel trattamento con clorochina venne osservata in 1 caso su 80
partecipanti, in confronto a 71 casi su 87, assegnati al braccio sulfadoxina + pirimetamina.
L'efficacia comulativa della clorochina fu del 99%(intervallo di
confidenza 95% da 93 a 100), mentre l'efficacia dell'associazione
sulfadoxina + pirimetamina fu solo del 21%(IC 95% da 13 a 30). Fra i
bambini trattati con clorochina, il tempo medio per l'allonanamento
del parassita dal sangue fu di giorni 2,6 (IC 95% da 2,5 a 2,8),
mentre il tempo medio di risoluzione della febbre fu di 10,3 ore (IC
95% da 8,1 a 12,6).
Non vi fu
nessun evento avverso inaspettato. Si verificarono:
- Anemia da moderata a grave (< 7 g/dl) in 18 pazienti nel gruppo clorochina contro 17 nel gruppo trattato con sulfadozxina + primetamina
- Prurito in 13 pazienti del gruppo clorochina contro 1 nell'altro gruppo (P< 0,001;
- Mancato effetto del trattamento: 1 caso nel gruppo clorochina contro 53 nel gruppo sulfadoxina + pirimetamina (P <0,001)
- Gravi eventi avversi: 3 casi nel gruppo clorochina (vomito insistente in due e adenite cervicale in uno) contro 2 eventi avversi nell'altro gruppo (convulsioni febbrili in un caso e malaria grave nell'altro).
Viene
concluso che la clorochina è di nuovo un trattamento efficace
nella cura della malaria, dopo 12 anni da quando era stata bandita
nel Malawi.
Nella
discussione viene ricordato che la resistenza alla clorochina non
scompare rapidamente e completamente in breve tempo; il ritorno alla
sensibilità d'altra parte ricompare anche quando la
clorochina non sia stata abolita completamente nel Paese. Per esempio
in Malawi, essa ha continuato a essere venduta nelle farmacie e a
essere di rado usata per il trattamento della malaria.
Il tasso
di declino della resistenza alla clorochina può variare anche
in rapporto all'intensità della trasmissione della malaria.
Nelle parti dell'Africa nelle quali la percentuale di trasmissione
è alta, la maggior parte delle infezioni è
geneticamente mista, portando all'interno dell'ospite a una
competizione fra cloni di parassiti con differenti gradi di
aggressività. Invece quando la percentuale di trasmissione è
bassa, come in Asia e nella regione dell'Amazzonia, la maggior
parte delle infezioni malariche è caratterizzata da un singolo
clone, per cui cloni distinti o genotipi di Plasmodium falciparum
possono predominare in aree vaste. In questa ultima situazione può
mancare una diretta competizione fra parassiti clorochina-sensibili e
clorochina-resistenti, permettendo ai parassiti resistenti di rimane
presenti nella popolazione, anche dopo la sospensione della
clorochina.
Gli
Autori dello studio affermano nella discussione che, nonostante
l'efficacia della clorochina in questo piccolo studio, essa non
deve essere usata come monoterapia per la cura della malaria, perché
è probabile che la resistenza riemerga rapidamente se la
clorochina venisse introdotta per il trattamento di routine della
malattia.
Per
mantenere la sensibilità alla clorochina è necessario
usarla insieme ad altri anti-malarici, come viene fatto, per esempio,
per la tubercolosi, con la somministrazione di 3 o 4 farmaci
antimicobatteri; la clorochina è infatti un farmaco
antimalarico prezioso perché costa poco, agisce rapidamente e
per lungo tempo; essa è inoltre sicura in tutti i gruppi di
età, comprese le donne in stato di gravidanza. Essa è
infine un eccellente farmaco per i viaggiatori e può essere
considerata come un candidato ideale per il trattamento preventivo
intermittente, come viene suggerito per le donne in gravidanza, per i
lattanti e per i bambini.
Se l'uso
della clorochina viene sospeso in altri Paesi dell'Africa, come è
stato sospeso in Malawi, può essere possibile includerla come
componente di una nuova generazione di terapia combinata in un futuro
non troppo lontano.
Commento
alla pubblicazione del dottor NJ White
Nelle
parti più ricche del mondo, la morte di un bambino per una
malattia infettiva è una rara tragedia, afferma Nicholas J
White nel commento alla pubblicazione precedente (White NJ. Malaria.
Time to act. N Engl J Med 2006;355:1956-7), ma nei Paesi poveri essa
è un evento comune: nell'Africa sub-Sahariana la maggior
parte delle famiglie ha perduto almeno un bambino per una malattia
infettiva trattabile. Negli ultimi anni sono stati fatti enormi
progressi in numerose malattie (polmonite, diarree acute, morbillo e
tetano), ma rimangono due malattie, grandi come montagne, la malaria
e l'AIDS, che risultano costantemente in aumento. Viene calcolato
che un milione di bambini muoia ogni anno per la malaria da
falciparum, nonostante che la malaria sia una malattia prevenibile e
trattabile. La ragione dell'insuccesso nella lotta contro la
malaria risiede nella comparsa di resistenza verso tutti i farmaci
usati nella prevenzione e nella cura di questa malattia.
La
clorochina, un farmaco di facile somministrazione, efficace anche a
piccole dosi, con pochi effetti collaterali, ha il grande vantaggio
di costare poco: bastano 10 centesimi di dollaro per un trattamento
completo (circa 7 centesimi di euro, corrispondenti a circa 140
vecchie lire). La clorochina ha infine il vantaggio di legarsi
largamente ai tessuti e di essere eliminata lentamente (ha una metà
vita di circa un mese), per cui quando essa venne usata largamente
negli anni '50, gran parte della popolazione ne aveva maggiori o
minori quantità nel proprio sangue. La pressione selettiva
della clorochina sui parassiti della malaria fu enorme e purtroppo
puntualmente comparve la resistenza del Plasmodium falciparum
alla fine degli anni 50.
Gli
effetti benefici della clorochina durarono una trentina di anni.
Sfortunatamente il suo successore (il Fansidar = sulfadoxina +
pirimetamina) ha presentato alti gradi di resistenza solo dopo 5 anni
di largo uso, per cui nella presente ricerca la sua efficacia è
stata solo del 21%.
La
combinazione, basata sull'artemisina, è considerata al
giorno d'oggi la migliore terapia per la malaria da Plasmodium
falciparum. Questo trattamento è efficace, rapido e
presenta pochi effetti collaterali. Quando l'artemisina viene
associata ad altri farmaci, che siano chimicamente diversi e abbiano
punti di attacco diversi (e quindi posseggano diversi meccanismi
potenziali di resistenza) si manifesta un evidente ritardo nella
comparsa della resistenza. Ma i nuovi farmaci sono costosi,
specialmente quando vengano associati: il costo per un trattamento va
da $ 0,5 a $ 2,5 (a volte anche di più quando acquistati
privatamente); questa spesa può non sembrare elevata quando si
tratta di salvare la vita di un bambino, ma diviene insostenibile per
i Paesi poveri, che poi sono quelli più spesso colpiti dalla
malaria.
Nel 2005
la maggior parte dei Paesi, nei quali la malaria è endemica,
adottarono una politica di trattamento, basata su queste terapie
combinate, ma a oggi solo una piccola parte della popolazione riceve
questi farmaci.
Considerazioni
personali
Il
ritorno della sensibilità alla clorochina in un Paese, il
Malawi, che l'aveva bandita da oltre 10 anni, è una notizia
di grande importanza.
Essa ci
conferma due convincimenti vecchi di decenni:
- La comparsa della resistenza a un farmaco è legata alla diffusione del suo uso e alla lunghezza del tempo durante il quale questo largo uso è stato presente;
- La riduzione nell'uso di un farmaco, verso il quale si era manifestata resistenza, per un sufficiente periodo di tempo, può portare alla ricomparsa della primordiale sensibilità.
Il
fenomeno della resistenza è molto diffuso in natura: esso
interessa tutti gli esseri viventi: esiste una resistenza dei virus
(del virus dell'Herpes simplex all'aciclovir, del virus
influenzale all'oseltamivir), dei batteri (alla penicillina G dello
Streptococcus pneumoniae), dei protozoi (del Plasmodium falciparum alla clorochina), degli insetti (del pidocchio alla
permetrina). La resistenza rappresenta quindi un fenomeno naturale
frequente, strettamente legato alla selezione naturale, secondo le
classiche leggi di Darwin.
Normalmente
si dice che “la resistenza viene acquisita dopo l'uso di un
farmaco”, ma è bene ricordare che questa affermazione non
corrisponde con esattezza alla verità: il fatto è che
il farmaco, verso il quale la grandissima parte, per esempio, dei
batteri è sensibile, non induce direttamente la resistenza, ma
riesce a mettere in evidenza la presenza di batteri, già
spontaneamente resistenti (si calcola che possegga una resistenza
spontanea un batterio su un miliardo di batteri, in seguito alla
comparsa di una mutazione del proprio patrimonio genetico),
eliminando tutti quelli sensibili. In condizioni normali, cioè
al di fuori del contatto con l'antibiotico, la cellula batterica
resistente ha poche probabilità di moltiplicarsi e di
crescere, affogata come è dalla grande massa dei batteri
sensibili. Ma quando essa si trova da sola in un terreno (come il
nostro organismo), dal quale siano stati allontanati tutti i suoi
fratelli sensibili, allora essa ha, diciamo finalmente, la
possibilità di crescere e di moltiplicarsi. L'antibiotico
cioè è un potentissimo fattore di selezione che mette
in evidenza una situazione pre-esistente, che non aveva alcuna
probabilità di manifestarsi se non in presenza del fattore
selettivo.
Per
limitare la comparsa di resistenza è quindi necessario:
- Usare il farmaco (antibiotico o altro) il più di rado possibile, impiegandolo solo quando abbiamo la certezza che il suo uso sia precipuamente indicato e che il suo non uso non comporti dei rischi reali per il paziente; uso giudizioso dell'antibiotico
- E' necessario ricordare che il farmaco (antibiotico) deve essere somministrato per brevi periodi di tempo (il meno a lungo possibile) e a dose piena. Piccole dosi, per lunghi periodi sono risultate facili induttrici di resistenza.
- Quando sia necessario un trattamento prolungato nel tempo (tubercolosi) o quando la pressione infettivologica sia duratura ed elevata per cui sia indicata una profilassi per lunghi periodi (malaria), per difendersi dalla comparsa di resistenza, è necessario ricorrere all'associazione di farmaci diversi: più farmaci si associano e minore è la probabilità che si manifesti una resistenza (vedi 4 farmaci nel trattamento della tubercolosi e 2 o 3 farmaci nella cura e nella prevenzione della malaria).
Voglio
tornare sull'ultimo punto, che necessita di una spiegazione. E'
già stato detto che un batterio su un miliardo spontaneamente
presenta quelle caratteristiche metaboliche che lo rendono resistente
a un antibiotico, ma se vengono usati contemporanemanete due
antibiotici con punti di attacco diversi, le probabilità che
siano presenti batteri con una doppia resistenza sono di un batterio
su un miliardo per un miliardo di batteri (109 per 109 = 1018),
evenienza eccezionalissima, che diventa ancor più eccezionale
se vengono usati contemporaneamente 3 o 4 farmaci.
Tutto
questo per dire che, una volta di più, l'avvenire delle
malattie infettive (ma anche di molte altre malattie) è ancora
nelle nostre mani: tutto dipende dalle conoscenze e dalle loro
applicazioni.
Ecco
perché quanto avviene nel Malawi ci deve interessare: in primo
luogo perché si tratta di salvare delle vite umane, ma anche
perché, approfittando dell'esperienza di altri, è
possibile migliorare le condizioni di vita anche delle nostre
popolazioni.
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