Rivista di formazione e di aggiornamento professionale del pediatra e del medico di base, realizzata in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri

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I Poster degli specializzandi

Epatite autoimmune e citopenia

Angela Troisi*, Sara Bertelli*, Giuseppe Maggiore, Roberta Burnelli

Clinica Pediatrica, AOU Arcispedale “Sant’Anna”, Ferrara
*Scuola di Specializzazione in Pediatria, Università di Ferrara

Indirizzo per corrispondenza: trsngl@unife.it

La storia del nostro paziente ha inizio, senza significativi antecedenti, a poco più di 14 anni, nell’ottobre 2015, quando il ragazzo viene inviato in Clinica dal curante per subittero e urine ipercromiche, preceduti da alcuni giorni di astenia, nausea, inappetenza ed epigastralgia. All’esame obiettivo il ragazzo è itterico, ma in buone condizioni generali, con un addome lievemente dolente in ipocondrio dx e una moderata epatomegalia. All’ecografia addominale l’ecostruttura del parenchima epatico è conservata, la colecisti lievemente ingrandita a pareti ispessite con una sottile falda fluida pericolecistica, e tracce di fango biliare. È segnalata a livello splenico una millimetrica formazione cistica settata.
Gli esami ematochimici mostrano un’ iperbilirubinemia (bilirubina tot 6,09 mg/dl, diretta 3,26 mg/dl), un marcato aumento degli indici di epatocitolisi e un modesto aumento di quelli di colangiolisi (ALT 2220 U/l, AST 1011 U/l, GGT 146 U/l) e un lieve allungamento dell’INR (1,33); non è presente ipergammaglobulinemia.
All’es. emocromocitometrico è presente una linfocitopenia (820 cell/mm3).

Il ragazzo ha quindi una epatite acuta che rimane criptogenica dopo l’esclusione di cause infettive (sierologie per virus epatotropi maggiori e minori), di una celiachia, della malattia di Wilson, e di cause tossiche (il ragazzo ha sempre negato l’assunzione di farmaci o sostanze epatotossiche).
L’assenza di ipergammaglobulinemia e la negatività di tutti gli autoanticorpi di rilevanza diagnostica nelle epatiti autoimmuni (ANA, SMA, p-ANCA, SLA, LKM1, LC1) suggeriscono l’esecuzione della biopsia epatica che evidenzia un quadro istologico compatibile con una epatite autoimmune.
Posta quindi la diagnosi di epatite autoimmune sieronegativa, nel novembre 2015, è stata intrapresa terapia con prednisone, con remissione di malattia nell’arco di poche settimane e mantenimento della stessa con il progressivo decalage della terapia steroidea. Nell’ottobre 2016 è stata avviata terapia con azatioprina, sospesa dopo settimane per la presenza di una piastrinopenia persistente. È proseguita la sola terapia corticosteroidea a dosaggio minimo compatibile con la remissione di malattia.
Nel febbraio 2017, per il progressivo peggioramento della piastrinopenia, sono stati eseguiti un aspirato midollare e una biopsia osteomidollare che hanno documentato una ipoplasia delle serie granulocitaria e megacariocitaria con espansione della serie eritroide. L’analisi del cariotipo era normale e la ricerca di anomalie cromosomiche su sangue midollare, negativa. Nei mesi successivi, per il sopraggiungere di anemia e neutropenia, sono state eseguite indagini di approfondimento per escludere una serie di cause acquisite (ricerca di cloni PNH per l’emoglobinuria parossistica notturna, il test di sensibilità cromosomica e l’analisi del ciclo cellulare per l’anemia di Fanconi, e analisi della mutazione del gene TERC) tutte con esito negativo.
A maggio 2017, per il progressivo peggioramento della pancitopenia, un nuovo aspirato midollare e una ulteriore biopsia osteomidollare che hanno consentito la diagnosi di citopenia refrattaria pediatrica, pattern che rientra nella più recente classificazione delle sindromi mielodisplastiche dell’età pediatrica: blasti nel sangue periferico < 2% e blasti midollari < 5% (secondo OMS 2008/16), e che nel contesto di un’epatite autoimmune è un quadro già segnalato in letteratura1.
In considerazione del progressivo peggioramento clinico, con necessità di un supporto emotrasfusionale serrato con emazie concentrate e concentrati piastrinici, si è avviato un tentativo terapeutico immunosoppressivo con micofenolato mofetile e ciclosporina, avviando nel contempo, non essendo disponibile un familiare compatibile, la ricerca di donatore di midollo osseo. Per la scarsa aderenza alla terapia e la mancanza di efficacia, la terapia immunosoppressiva è stata definitivamente sospesa a ottobre 2017. Il ragazzo è attualmente ricoverato per eseguire trapianto di cellule staminali emopoietiche da donatore non familiare compatibile.

L’epatite autoimmune sieronegativa (EIAS) è un’entità relativamente nuova nell’universo dei disordini autoimmuni del fegato nel bambino2.
I criteri per la diagnosi in età pediatrica, in presenza di una epatite acuta o cronica con o senza ittero, sono i seguenti:

  1. esclusione di una infezione da virus estesa a tutte le possibili eziologie (HAV, HBV, HCV, HEV, EBV, CMV, HHV6, HSV, adenovirus, enterovirus, parvovirus B19);
  2. assenza di sieroreattività ANA, SMA, LKM, LC-1;
  3. esclusione di: danno correlato a farmaci (anamnesi, analisi tossicologiche specifiche); malattia di Wilson (in particolare nelle presentazioni croniche o acute su croniche); deficit di alfa-1-antitripsina; malattie metaboliche e di altre cause note di danno epatico;
  4. istologia epatica compatibile con uno dei pattern noti di epatite autoimmune;
  5. apprezzabile risposta al trattamento immunosoppressivo3.

Applicando questi criteri, le EIAS rappresentano circa il 20% del totale delle epatiti autoimmuni2. In un recente studio che comprendeva 38 bambini, seguiti tra il 1998 e il 2010, affetti da epatite autoimmune sieronegativa, si sottolineava come un esordio associato a linfocitopenia (come nel nostro caso) e valori di gammaglobuline di classe G normali o ridotti più spesso presentava in seguito complicanze ematologiche3.
In letteratura l’associazione tra epatite acuta e anemia aplastica è descritta sin dal 1955, e spesso si tratta di un epatite sieronegativa cui segue, 2-3 mesi dopo, una soppressione midollare; colpisce comunemente adolescenti maschi e può esser letale se non trattata. Molti casi diventano trasfusione dipendente e/o necessitano di trapianto midollare, ma la malattia può anche autolimitarsi. Sono stati descritti anche casi simili a quello descritto, ancora più rari, di associazione tra epatite autoimmune sieronegativa e sindromi mielodisplastiche, come appunto la citopenia refrattaria pediatrica (secondo la più recente classificazione dell’OMS)1,4,5.

Il caso descritto è certamente raro e la prognosi tuttora incerta almeno relativamente alla sua malattia ematologica, ma l’evoluzione favorevole anche sul piano ematologico dei pazienti con associata aplasia midollare3 suggeriscono un moderato ottimismo.

Bibliografia

  1. Rasmussen LK, Stenbog EV, Kerndrup GB, Hasle H. Autoimmune hepatitis and seronegative hepatitis associated with myelodysplastic syndrome in children. J Pediatr Hematol Oncol 2016;38:274-7.
  2. Sciveres M, Maggiore G. Le epatiti autoimmuni sieronegative in età pediatrica. Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2015;7:148-52.
  3. Maggiore G, Socie G, Sciveres M, et al. Seronegative autoimmune hepatitis in children: spectrum of disorders. Dig Liv Dis 2016;48(7):785-91.
  4. Rauff B, Idrees M, Riaz Shah SA, et al. Hepatitis associated aplastic anemia: a review. Virol J 2011;8:87.
  5. Niemeyer CM, Baumann I. Classification of childhood aplastic anemia and myelodysplastic syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011;2011:84-9.

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A. Troisi, S. Bertelli, G. Maggiore, R. Burnelli Epatite autoimmune e citopenia. Medico e Bambino pagine elettroniche 2020;23(3):63-64 https://www.medicoebambino.com/?id=PSR2003_40.html