Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
Ottobre 2009 - Volume XII - numero 8
M&B Pagine Elettroniche
Occhio all'evidenza
Negli
adulti con asma bronchiale non ben controllato l’inibitore di
pompa non è efficace nel migliorare i sintomi di broncospasmo
Pediatra
di famiglia Asolo (TV)
Indirizzo
per corrispondenza: dradzik@alice.it
Efficacy
of esomeprazole for treatment of poorly controlled asthma.
Mastronarde et al. per The American Lung
Association Asthma Clinical Research Centers. N
Engl J Med 2009;360:1487-1499.
DOMANDA
Nei
pazienti adulti affetti da asma bronchiale non adeguatamente
controllato con l’uso di steroidi inalatori e che non hanno
alcun o che hanno solo minimi sintomi clinici di reflusso
gastro-esofageo, l’inibitore di pompa protonica esomeprazolo è
più efficace del placebo nel ridurre la frequenza degli
episodi di scarso controllo del broncospasmo?
METODI
Disegno:
Studio Randomizzato Controllato (SRC) a due gruppi paralleli
(intervento attivo vs placebo), stratificato per centro di
appartenenza e a blocchi. Gli Autori riportano come la ditta
produttrice del farmaco oggetto di questo studio non abbia avuto
alcun ruolo nella progettazione e nella conduzione dello stesso,
nell’interpretazione e nell’analisi dei dati.
Occultamento
della lista di randomizzazione: viene riferito che si è
provveduto al nascondimento della lista di assegnazione, anche se non
viene fornito alcun dettaglio in merito.
Cecità:
doppio cieco (gli investigatori e pazienti).
Periodo
di follow-up: lo studio è durato 6 mesi.
Sede:
19 centri clinici, per lo più universitari, degli Stati Uniti
e del Canada.
Partecipanti:
412 pazienti adulti di età > 18 anni (media 42 anni, range
29-55 anni; maschi 32%, bianchi 50%, neri 38%, ispanici 9%, ex
fumatori 17%), affetti da asma diagnosticato da un medico, con test
alla metacolina positivo o con documentazione di > 12% di aumento
del FEV 1 dopo bronco dilatazione, che erano in trattamento da almeno
8 settimane con uno steroide inalatorio a dosi moderate-alte
(equivalenti a ≥ 400 μgr di fluticasone giorno) e che avevano
uno scarso controllo dei loro sintomi [definito o da uno score del
Questionario della Juniper (JACQ) ≥ 1.5, su di una scala da 0 a 6,
con punteggi più bassi indicanti un miglior controllo e con
0.5, la minima differenza clinicamente importante fra gli score o
dall’aver avuto > 1 episodio acuto di broncospasmo che aveva
richiesto una visita medica non programmata nell’anno
precedente]. Venivano esclusi coloro che avevano fumato sigarette nei
6 mesi precedenti o che avevano fumato per più di 10 anni,
quelli che avevano un FEV 1 ≤ 50% del valore predetto (in media il
FEV1 risultò essere del 77% del valore predetto), coloro che
avevano subito interventi chirurgici per ulcera peptica o per
reflusso o che presentavano indicazioni cliniche al trattamento con
soppressori dell’acidità (ad es. ≥ 2 episodi per
settimana di bruciore retro sternale che richiedevano antiacidi) o
che assumevano farmaci che potevano interagire con gli inibitori di
pompa protonici, come la teofillina, il ferro, il warfarin, gli
antifungini e la digitale; le donne in gravidanza, quelli che non
potevano tollerare gli inibitori di pompa, quelli che avevano gravi
malattie che potevano interferire nel trial.
Circa il
15% dei partecipanti riportava una storia di sintomi di RGE, ma il
loro score dei sintomi GSAS era basso (numero di sintomi in media 7
su 15, punteggio medio del distress 0.55 su 3). Il RGE valutato prima
dell’inizio dello studio con il Ph-metro ambulatoriale risultò
presente nel 41% dei pazienti del gruppo placebo e nel 40% di quelli
del gruppo attivo. Il 50% aveva fatto uso di corticosteroidi orali
nel corso dell’anno precedente, 2/3 stava assumendo CSI in
combinazione con i LABA, l’80% utilizzava beta 2 agonisti a
breve durata d’azione ≥ 2 volte alla settimana. La media
dello score della Juniper (JACQ) era di 1.9.
Intervento
I
partecipanti, dopo un periodo di run-in di 2-8 settimane, durante il
quale compilavano un diario clinico e venivano sottoposti a Ph-metria
esofagea, sono stati randomizzati a ricevere X 24 settimane:
- I gruppo (208 pazienti): trattamento attivo consistente in 1 cpr di esomeprazolo (Nexium, Astra-Zeneca) da 40 mg X 2 al giorno.
- II gruppo (204 pazienti): placebo (preparato dall’Astra-Zeneca) in cpr simile per apparenza, odore e sapore.
Sono
state effettuate visite di controllo mensili durante tutto il periodo
dello studio, in occasione delle quali venivano raccolti i diari
clinici in cui i pazienti registravano i propri sintomi, il Picco di
flusso del mattino, i risvegli notturni, la frequenza di utilizzo dei
broncodilatatori; nella stessa seduta venivano anche poste domande
per la valutazione dei vari questionari della Qualità della
Vita e di quelli delle determinazione dei sintomi di reflusso
gastro-esofageo (Gastroesophageal Reflux Disease Symptom
Assessment Scale= GSAS versione Distress, che misura sia il
numero che la gravità degli episodi). La registrazione del
tracciato, effettuato con un pHmetro ambulatoriale, doveva durare
almeno 16 ore ed includere almeno un pasto e due ore di monitoraggio
in posizione supina. La presenza di reflusso era definita in presenza
di un pH < 4 o in > 5.8% del tempo totale o in > 8.2% del
tempo che il paziente era in piedi o in > 3.5% del tempo che era
disteso). Un paziente veniva considerato “compliante”
quando assumeva entrambe le dosi giornaliere del farmaco o del
placebo per almeno l’80% dei giorni dello studio.
Eventi
considerati
L’evento
primario era rappresentato dalla frequenza degli episodi di scarso
controllo dell’asma, definiti da una delle seguenti condizioni:
riduzione di almeno il 30% del Picco di Flusso del mattino per due
giorni consecutivi, rispetto al valore best raggiunto durante il
periodo di run-in; visita non programmata a causa dei sintomi di
asma; necessità di iniziare a causa della malattia, un ciclo
di prednisone per os. Gli eventi secondari consistevano nelle
variazioni prima dell’inizio dello studio e dopo 24 settimane:
del FEV 1 pre e post bronco dilatazione, della reattività alla
meta colina espressa come concentrazione inalata che causava una
riduzione del 20% del FEV1 (PC20), in coloro che avevano ≥ 70% del
FEV1, dello score del Questionario della Juniper, dello score
dell’indice delle utility dei sintomi di asma, dello score
della Qualità della Vita (misurata con il MiniAQLQ e con
l’SF-36), dello score del sintomi di reflusso.
Gli
investigatori hanno calcolato prima di iniziare il loro studio, che
avrebbero dovuto arruolare 400 partecipanti per avere un potere dal
77% al 97% di dimostrare una differenza relativa del 33% (ritenuta
dagli investigatori come minima differenza clinicamente rilevante)
per quanto riguarda l’evento primario fra gruppo attivo e
quello di controllo; da trial precedenti si poteva supporre in
quest’ultimo una frequenza di scarso controllo del 40-60% .
Follow-up
dei pazienti
Il 10%
dei pazienti non ha completato lo studio. Gli Autori dichiarano di
aver eseguito le loro analisi secondo il principio “Intention
To Treat” (ITT) che prevede il computo dei dati di tutti i
pazienti secondo il gruppo per il quale sono stati randomizzati,
indipendentemente dall’aver o meno completato lo studio o
assunto i farmaci. In realtà, a causa della mancanza di
informazioni disponibili, 19 partecipanti (4,6%) sono stati esclusi
dall’analisi finale.
PRINCIPALI
RISULTATI
Evento
primario: il gruppo esomeprazolo e quello placebo hanno
presentato complessivamente al termine dello studio una frequenza
simile di episodi di scarso controllo della loro asma (2.5 vs 2.3
eventi per persona per anno); anche la frequenza annuale dei singoli
componenti dell’evento primario (utilizzo dei cortisonici
orali, visite non programmate, ecc.) non è risultata
significativamente differente nei 2 gruppi (Tabella
1). L’aderenza al trattamento è risultata buona, dal
momento che > 85% dei pazienti ha assunto entrambe le dosi
giornaliere previste, come risultava dai diari compilati.
Evento |
Esomeprazolo
(n=200) |
Placebo
(n=193) |
p
|
≥ 1
episodio di scarso controllo dell’asma |
42% |
42% |
NS |
≥ 30%
di caduta del PEF per 2 gg consecutivi |
28% |
26% |
NS |
Utilizzo
di almeno 1 ciclo di CSI orali |
21% |
24% |
NS |
≥ 1
Visite non programmate |
18% |
17% |
NS |
Legenda:
* relativa alla percentuale dei pazienti. p = significatività
Eventi
secondari: la funzionalità polmonare (misurata con: lo
spirometro, il test di bronco dilatazione, il Picco di flusso, il
test alla metacolina) non si è modificata durante lo studio e
non c’è stata differenza statisticamente significativa
fra i 2 gruppi.
I sintomi
di asma, quelli del controllo della Qualità della Vita e
quelli del RGE sono migliorati lievemente, ma non sono mai risultati
significativamente diversi.
Neppure
l’analisi dei sotto gruppi ha dimostrato alcun beneficio legato
al trattamento in coloro che presentavano un documentato RGE rispetto
a coloro che risultavano negativi alla pH metria.
L’esomepraziolo
è stato in genere ben tollerato, ma un numero maggiore di
partecipanti ha interrotto la terapia nel gruppo attivo rispetto a
quello placebo (9 vs 3) a causa di reazioni avverse. Quelle
importanti sono state poche e non significativamente differenti in
entrambi i gruppi (11 vs 17, p= 0.25), Tabella 2.
Un paziente nel gruppo esomeprazolo è deceduto dopo un
intervento per un carcinoide bronchiale scoperto durante lo studio.
Esomeprazolo |
Placebo | |
Riacutizzazioni
d’asma che hanno richiesto il ricovero |
3 |
4 |
Ricoveri
o visite in PS per malattie acute, operazioni o traumi |
6 |
10 |
Polmonite |
1 |
|
Ricovero
per possibile ischemia cardiaca |
0 |
2 |
Totale |
10 |
16 |
CONCLUSIONI
L’utilizzo
di un inibitore di pompa protonica somministrato in dosi sufficienti
a sopprimere l’acidità gastrica non riesce a migliorare
il controllo dell’asma in pazienti con scarso controllo della
loro malattia, che non presentano frequenti sintomi di reflusso
gastro-esofageo.
COMMENTO
Numerose
linee guida internazionali per il trattamento dell’asma1raccomandano
che i pazienti con scarso controllo dei loro sintomi (soprattutto se
notturni), debbano essere sottoposti ad accertamenti per valutare la
presenza di eventuali altre patologie concomitanti (reflusso
gastro-esofageo, obesità, apnee ostruttive nel sonno, rinite e
sinusite, depressione), che potrebbero contribuire alla scarsa
responsività della terapia tradizionale: se un reflusso
gastro-esofageo ad esempio viene trovato, si suggerisce allora di
aggiungere alla terapia in corso un’inibitore di pompa. Questo
studio cerca di fare chiarezza proprio su quest’ultimo aspetto:
il RGE ha veramente un ruolo nel mantenere e/o nel determinare
sintomi di asma? La risposta data dagli investigatori è no,
non esiste evidenza nel prescrivere un inibitore di pompa protonica
in pazienti adulti asmatici con lo scopo di migliorare il loro
controllo su questa malattia, a meno che essi non abbiano sintomi
chiari e documentati di reflusso (in questo caso l’indicazione
è indipendente dall’asma). E neppure esiste un
particolare sottogruppo di asmatici, che può trarne beneficio.
Possiamo essere confidenti in queste conclusioni, dal momento che il
trial di Mastronarde et al2, è stato ben progettato
e rigorosamente condotto: la possibilità di bias è
perciò ridotta al minimo. La mancanza di efficacia
riscontrata da parte dell’ inibitore di pompa sulla reattività
alla metacolina dagli investigatori, confermerebbe poi indirettamente
anche come l’infiammazione delle vie aeree dovuta a
microaspirazioni non rappresenti un possibile meccanismo di scarso
controllo dell’asma in pazienti con sintomi persistenti di
broncospasmo nonostante l’utilizzo di cortisonici inalatori.
Sorprende forse un poco l’alto numero di partecipanti in cui è
stata registrata mediante pHmetria la presenza di GER (il 40%).
Infine va segnalato come la dose di esomeprazolo impiegata dagli
autori di questo studio2, seppur efficace nel prevenire il
reflusso gastrico acido, non sia in grado di prevenire quello
alcalino, che può scatenare un riflesso esofageo tale di
indurre un’infiammazione delle vie aeree.
Bibliografia
- National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report 3 (EPR3): guidelines for the diagnosis and management of asthma: full report. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute, 2007. (Accessed March 16, 2009, at http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthgdln.htm.)
- The American Lung Association Asthma Clinical Research Centers. Efficacy of esomeprazole for treatment of poorly controlled asthma. N Engl J Med 2009;360:1487-99.
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