Negli ultimi 20 anni le nostre conoscenze sui meccanismi che regolano il bilancio dell'acqua, sia in salute che in malattia, sono grandemente aumentati.

Il contenuto in acqua, sia al di dentro che al di fuori delle cellule, deve essere, per quanto è possibile, costante perchè tutte le funzioni cellulari possano avvenire normalmente. Nell'uomo esistono 3 fattori che influenzano il contenuto dell'acqua dell'organismo, spesso interagendo fra loro:

- la secrezione di vasopressina

- la sete

- la funzione renale

Illobo posteriore dell'ipofisi fa parte di un'unità funzionale, la neuroipofisi, alla quale partecipano accanto al lobo ipofisario posteriore, i nuclei sopraottico e paraventricolare dell'ipotalamo. Gli assoni, da questi nuclei, passando per il peduncolo ipofisario, raggiungono l'eminenza mediana e il lobo posteriore. La neuroipofisi sintetizza e secerne l'ormone antidiuretico (argina-vasopressina-AVP) e l'ossitocina. Si tratta di due peptidi, formati da 8 aminoacidi, che si differenziano solo per due aminoacidi. L'AVP (il cui gene è stato localizzato sul cromosoma 20) ha soprattutto un effetto antidiuretico, perché per avere un effetto pressorio è necessario raggiungere livelli 100-1.000 volte quelli di norma presenti nel sangue. L'emivita dell'AVP è molto breve; gli stimoli alla sua secrezione sono l'aumentata osmolarità del plasma (percepita dagli osmocettori ipotalamici) e la diminuizione del volume circolante (percepita dai barorecettori del seno carotideo dell'arco aortico). Piccoli cambiamenti nella concentrazione dei soluti (in altre parola dell'osmolarità del plasma) sono sufficienti per facilitare la regolazione dell'ormone da parte delle cellule dell'ipofisi posteriore: mentre, se c'è un aumento della osmolarità, quale si verifica in caso di forti perdite di acqua extracelulare, si attua un'increzione di V, al contrario un abbassamento della osmolarità inibisce la liberazione della V nella circolazione generale.

Il principale organo bersaglio della V è il tubulo collettore renale, sul cui recettore V2 (recettore antidiuretico) la V si lega e attiva un sistema adenilciclasico che stimola a sua volta le protein-chinasi intracellulari. Questo recettore è anche responsabile dell'effetto vasodilatatore dell'ormone, dell'aumento di attività del fattore VIII della coagulazione e dell'aumentata concentrazione del fattore Willebrand nel plasma. Le protein-chinasi controllano la sistemazione e l'inserzione delle proteine dei cosiddetti "canali dell'acqua", altrimenti conosciute con il nome di acquaporine, che, sistemate sulla membrana cellulare permettono il passaggio dell'acqua dal lume del tubulo all'interno delle cellule che tappezzano il tubulo collettore, vincendo il gradiente osmotico, fino a ottenere un aumento della concentrazione ionica delle urine. L'acquaporina 4, e forse anche la 3, regolano il passaggio successivo dell'acqua dalla cellula all'interstizio, fino alla circolazione generale.

L'osmolarità plasmatica, successiva a questa fine regolazione, varia entro limiti molto ristretti fra 282 e 295 mmol/kg.

La perdita di liquidi extracellulari attiva, come abbiamo visto la secrezione di V, ma raggiunti le 4 pmol/L la V non è più capace di trattenere acqua. A questo punto il bilancio dell'acqua è mantenuto dal senso della sete, cioè dal bisogno difficilmente resistibile di bere liquidi. E' stato ormai accertato che il senso della sete è, come la secrezione di V, sotto il diretto controllo dell'osmolarità: un aumento dell'osmolarità induce la sensazione impellente della sete.

Per avere una buona risposta alla V è necessario che la funzione renale, del tubulo collettore in particolare, sia efficiente. In caso d'insufficienza renale cronica il rene perde la capacità di concentrazione urinaria per l'incapacità delle cellule del tubulo collettore di rispondere alla V.

Questa malattia viene comunemente definita cone un'alterazione della concentrazione delle urine, originata da una deficiente secrezione di vasopressina osmoregolatrice (Vedi tabella n.1)

Esiste un ampio raggio di gravità: da forme lievi che possono sfuggire al riconoscimento fino a forme caratterizzate da 400 mL/kg/24 ore. Tuttavia anche in questi casi un bilancio dell'acqua normale e una normonatremia sono essere mantenute con un adeguato apporto di liquidi. I pazienti con DI centrale, ai quali venga negata l'acqua, presentano sete intensa e ipernatremia.

I sintomi sono sovrapponibili a quelli dei soggetti con DI centrale

La causa essenziale di questa forma di DI è legata alla resistenza totale o più spesso parziale dei tubuli alla vasopressina;:da questo la mancata risposta. Se ne riconosce una forma legata al sesso, rara, caratterizzata da poliuria, conseguente disidratazione, stipsi, febbre, irritabilità e insufficienza a crescere. Nei soggetti con questo tipo di diabete insipido sono state riscontrate molte mutazioni o delezioni del gene che codifica il recettore antidiuretico (V2), localizzato sull'Xq28. Il recettore V2 è una classica proteina transmembrana con 7 domini; le alterazioni genetiche sono localizzate sul dominio transmembrana e sui segmenti esterni e interni del recettore. E' stata descritta anche una forma autosomico recessiva (Vedi Tabella n.2).

L'eccessiva introduzione di liquidi, riducendo la secrezione di vasopressina, induce poliuria. I pazienti usualmente rimangono normonatremici, nonostante gli elevati introiti di liquidi; l'osmolarità plasmatica può essere bassa o normale. Le cause di polidipsia primaria sono riportate nella Tabella n.3.

La poliuria, la sete intensa e la polidipsia secondaria sono i sintomi cardine, presenti invariabilmente nel DI. L'orina è priva di colore e il suo volume può essere enorme (4-10 litri), tanto che la minzione deve necessariamente avvenire ogni 30-60 minuti, sia di giorno che di notte. Nell'infanzia sono frequenti gli episodi d'ipertermia, d'improvvisa perdita di peso e di collasso. Il quadro si aggrava col tempo. In un bambino che abbia già acquistato il controllo dello sfintere urinario nella notte, il DI può manifestarsi inizialmente con l'enuresi. I bambini con DI sudano poco e la pelle è pallida e secca.

Prima di inizare le prove per individuare la causa del DI, prove spesso invasive e costose, è sempre bene che sia ben identificato il volume delle urine nelle 24 ore, per confermare o rigettare la diagnosi di poliuria.

In caso di conferma della poliuria, in primo luogo vanno eseguite prove, come la glicemia, la calcemia, la potassiemia e la creatininemia che servono a escludere altre cause di poliuria. Per la diagnosi di DI è bene venga eseguita la determinazione dell'osmolarità nelle urine e nel sangue.

Il peso specifico va da 1.001 a 1.005 e le milliosmole sono fra 50 e 200 mOsm/kg. In caso di DI centrale e nefrogenico, in corso di grave disidratazione il peso specifico può arrivare a 1.010 e le mOsm a 300.

In queste due forme di DI, durante la prova della sete (da non eseguire mai a domiclio), il paziente deve essere tenuto sotto una stretta osservazione per evitare gravi disidratazioni: dopo qualche ora nel plasma si ha un'elevazione dell'osmolarità (>288 mOsm/L), mentre nelle orine l'osmolarità rimane bassa e non proporzionata a quella del plasma. La somministrazione di ADH o di DDAVP porta la concentrazione urinaria a livelli più alti nel DIC che non nel DI nefrogenico.

Il dosaggio dell'ADH con metodiche RIA è sempre utile, specialmente durante la prova della sete.

Fatta la diagnosi di DI è necessario procedere alla diagnosi eziologica, per la quale la Rx del cranio e la RM sono essenziali.

In seno al DI è necessario differenziare fra il DIC e il DI nefrogenico: la prova con ADH è diagnostica. IL DIC va inoltre differenziato dalla polidipsia primaria o psicogena, nella quale alla prova della sete le urine aumentano progressivamente di concentrazione.

Impostata la diagnosi, il trattamento deve essere rivolto in primo luogo alla risoluzione del problema eziologico che ha portato al diabete insipido, almeno nei casi in cui questo sia possibile.

Per il trattamento della poliuria nel DIC la desmopressina o 1-desamino-8-D-arginina vasopressina (DDAVP = Minirin, fiale, soluzione per via nasale, spray) rappresenta il farmaco di prima scelta; l'attività antidiuretica della DDAVP è oltre 2.000 più alta dell'attività pressoria, per cui non ci sono preoccupazioni da questo lato. Nei bambini al di sotto dei due anni la dose è di 0,15-0,5 mg/kg/die in una o in due dosi: la quantità e il ritmo necessari vanno infatti individualizzati. Nei bambini più grandi la dose sta fra 5 e 15 mg/die; per dosaggi superiori ai 10 mg/die è utilizzabile la confezione spray.

La DDAVP data per bocca è risultata particolarmente utile nell'infanzia, per cui molti pediatri ricorrono a questa via di somministrazione. Ovviamente la dose giornaliera è di molte volte superiore a quella che s'impiega per via nasale.

La DDAVP viene usata correntemente anche nella cura dell'emofilia A, per il suo effetto sull'attività del fattore VIII:

Nel DI nefrogenico la cura si basa sulla restrizione di cloruro di sodio e sulla somministrazione di diuretici tiazidici, come laclorotiazide (=la idroclorotiazide (=Esidrex, compresse da 25 mg, 2-3 mg/kg/die in due dosi) e ilclortalidone (=Igroton, compresse da 25 mg, 1-2 mg/kg/die in una dose), che possono ridurre la quantità di urine nel 40% dei bambini con DI nefrogenico. I diuretici tiazidici agiscono aumentando la escrezione di sodio e riducendo la velocità di filtrazione glomerulare; può esesre utile somministrarli con un farmaco, risparmiatore di potassio, come l'amiloride. Di recente è stata tentato con successo l'associazione di tiazide, indometacina e desmopressina, che insieme hanno ridotto il flusso urinario in oltre l'80% dei pazienti.

Nella polidipsia primaria può esesre tentata la riduzione dell'assunzione di acqua, insieme a un trattamento psicologico o psichiatrico.