Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
Novembre 2000 - Volume III - numero 9
M&B Pagine Elettroniche
Contributi Originali - Casi contributivi
Sindrome
di Dubowitz con reflusso vescico-ureterale e agenesia renale.
Confronto con le sindromi da instabilità cromosomica
UO
Pediatria, Azienda Ospealiera Moscati, Avellino
Abstract
Descrizione
di un caso di sindrome di Dubowitz (ipostaturalità,
microcefalia, iperattività, lieve deficit di intelligenza,
fisionomia sui generis, capelli radi, ptosi palpebrale) associata a
agenesia renale. Il caso viene confrontato con altre sindromi
genetiche, in ispecie con la sindrome di Bloom e con la sindrome di
Nijmegen, tutte caratterizzate, come la Atassia-Teleangectasia e la
sindrome di Fanconi, da fragilità cromosomica.
Il
caso
Arriva
alla nostra osservazione, per diarrea protratta, all'età di 7
anni, una bambina con una sindrome dismorfica caratterizzata da bassa
statura (116 cm= 5°centile) e basso peso (22Kg=10° centile),
microcefalia (cc cm 46,5cm), ritardo psicomotorio lieve, con
iperattività, eczema agli arti, capelli radi. L'esame
dimorfologico dimostra: fronte sfuggente, ptosi palpebrale SN, mento
appuntito, mandibola ipoplasica, impianto basso delle orecchie. Gli
esami generali sono tutti negativi. L'insieme viene inquadrato come
sinrome di Dubowitz
La
bambina non è al suo primo ricovero: in precedenza, era già
stata visitata per convulsioni febbrili, all'età di un anno, e
poi, a 6 anni, per disturbi minzionali, correlati ad una infezione
urinaria. In quelle occasioni, accanto ai segni del ritardo mentale,
dell'iperattività, dell'eczema e della microcefalia, che
avevano suggerito una patologia sindromica, peraltro non ancora
definita, era stata constatata una agenesia del rene dx e un
reflusso di III grado a sinistra (ecografia, scintigrafia,
cistouretrografia minzionale).
Il
problema
La
sindrome di Dubowitz, a cui crediamo di poter attribuire il
nostro caso, per l'aspetto fisiognomico, la statura, la microcefalia,
l'iperattività, l'eczema, i capelli, la diarrea, è una
condizione autosomica recessiva, da gene non identificato, descritta
nel 1965 (1) caratterizzata da *basso peso e bassa statura pre e
post-natali, *microcefalia (sono descritti casi con
craniostenosi) modesto ritardo psicomotorio (in realtà nella
metà dei casi, l'intelligenza è normale), problemi
coimportamentali, *eczema, *facies inusuale e distintiva,
frequente *diarrea. Inoltre, sono state descritte, sia pure in casi
isolati facilità alla rottura cromosomica, neutropenia, anemia
aplastica, propensione alle malignità, difetto di IgG e IgA
con alte IgM, condizioni che la avvicinano alla s. di Fanconi
e alla Atassia-telangectasia.
Il quadro
descritto ha numerosi punti in comune con altre due sindromi,
somiglianti sul piano fenotipico, che hanno pure in comune, e più
tipicamente, la fragilità cromosomica, l'immunodeficienza, le
emopatie, la propensione alla malignità.
La
sindrome di Nijmegen, (anch'essa autosomica recessiva,
caratterizzata da *bassa statura pre e post-natale, *microcefalia
(sono descritte varianti con franca craniostenosi), *intelligenza
da normale a ridotta, *iperattività, *micrognazia, *fronte
sfuggente, ma anche da *infezioni respiratorie ricorrenti e
severe, *idronefrosi, stenosi e atresia anali , da frequente
*ipogammaglobulinemia, da *propensione alle malignità; e in
più da una tipica *instabilità cromosomica con
riarrangiamenti multipli, specie a carico dei cromosomi 7 e 14. I
casi con quest'ultima caratteristica sono stati considerati, malgrado
l'assenza delle alterazioni neuro-cutanee tipiche, come
varianti della sindrome di Atassia-Telangectasia (AT, varianti 1
e 2), ma ne sono certamente distinti dal punto di vista genico.
La
sindrome di Bloom (150 casi, 30% circa ebrei) è
egualmente caratterizzata da *instabilità cromosomica, e
clinicamente da *bassa statura armonica pre e post-natale,
*telangectasie, *cute ipo-o iper-pigmentata, *immunodeficienza,
*disgammaglobulinemia, *propensione alle malignità. E' l'unica
delle 3 sindromi in questione ben definita geneticamente. Il gene BLM
è mappato nella regione 15q26, e codifica per una proteina
BLM, della famiglia delle elicasi, implicate nel riarrangiamento
cromosomico.
Il
contributo
La
sindrome di Dubowitz non è rarissima: è stata descritta
nel '65 in 4 pazienti (1); nel '90 Ilyina e Lurie ne hanno riportato
21 nuove osservazioni personali (2); nel 1996, Tsukahara e Opitz ne
han raccolto 141 casi della letteratura, comprendenti 36 casi
nuovi (3). Tra tutti questi, non ne ve n'è nessuno con
malformazioni del rene e del tratto urinario, come nel nostro caso.
Questa particolarità, che avvicina la s. di Dubowitz alla s.
di Nijmegen (4), assieme alla larga gamma di espressività
clinica e alle osservazioni sia pure sporadiche di s. di Dubowitz con
emopatia (5,6), immunodeficienza (7), propensione alla
malignità (7) e di fragilità cromosomica (8),
aggiunge rilevanza alle somiglianze già segnalate tra queste
due malattie genetiche con microcefalia, oltre che alla s di Bloom. A
loro volta, la s. di Bloom e la s. di Nijmegen hanno in comune
tra di loro, con la s. di Fanconi e con la s. di
Atassia-Telangectasia, oltre a molte somiglianze fenotipiche, tra cui
la facies, possibili emopatie, vari tipi di immunodeficienza, e la
propensione alle malignità
Si tratta
certamente di errori genetici diversi, di cui solo uno, quello della
s. di Bloom, è stato individuato con certezza, che però
hanno in comune tra di loro (e anche con la s. di Fanconi e con la
atassia-telangectasia) una fragilità cromosomica più
o meno importante, e più o meno caratteristica, con
possibilità di riarrangiamenti diversi. Questa somiglianza,
pur legata quasi certamente, anzi certamente, a difetti molecolari
differenti, può spiegare la larghissima gamma di
espressività di tutte e tre le sindromi, alcune somiglianze
fenotipiche tra di loro, e specialmente il rischio di immunodeficit,
di emopìatia e di malignità.
Bibliografia
1)
Dubowitz V: Familial birtweight dwarfism with an unusual facies and
skin eruption. J Med Genet, 2, 12, 1965
2) Ilyina
HG, Lurie IW: Dubowitz syndrome: possible evidnece for a clinical
subtype . Am J Med Genet, 35, 561, 1990
3)
Tsukahara M, Opitz JM: Dubowitz syndrome: review of 141 cases
including 36 praeviously unreported patients Am J Med Genet, 63, 277,
1996
4)
Wallenstein R, Kacmar J, Anderson CE et al: Dubowitz syndrome in a
boy without developmental delay: further evidence of phenotypic
variability. Am J Med Genet, 68, 216, 1997
5) Hansen
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of an original patient. Am.J Hum. Genet, 56, 161, 1995
6) Opitz
JM, Holt MC: microcephaly: general considerations and aids to
nosology. J Craniofac Genet, Develop Biol, 10, 175, 1990
7)
Berthold F, Fuhrmann W, Lampert F: Fatal aplastic anaemia in a child
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8)
Walters RS, Desposito F: Aplastic anemia in Dubowitz syndrome J
Pediatr, 106, 622, 1985
9)Thuret
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with Dubowitz Syndrome. Brit J. Haematol 78, 124, 1991
10) Sauer
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5, 1457, 1996
15) Ellis
NA, Groden J, Ye TZ, et al: The Bloom syndrome gene product is
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16)
Schroeder TM, German JB: Bloom syndromee and Fanconi Anemia:
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