Novembre 2007 - Volume X - numero 9
M&B Pagine Elettroniche
Pediatria per l'ospedale
Fisiopatologia
della vitamina D (Prima parte)
Membro
della Commissione Nazionale Vaccini
Indirizzo
per corrispondenza: bartolozzi@unifi.it
Gli
anni passano e le conoscenze sulla vitamina D e sulle sue infinite
attività aumentano di continuo. Il rachitismo vitamina D
deficiente è solo la più appariscente delle
manifestazioni: oggi sappiamo che la deficienza di vitamina D
nell'adulto può precipitare o aggravare l'osteopenia e
l'osteoporosi, tanto da aumentare il rischio di fratture. Ma i
rapporti fra vitamina D e difese anti-infettive occupano ormai un
spazio notevole nella letteratura medica e pediatrica in senso
stretto. Holick MF. ha rivisto del tutto di recente le conseguenze
della mancanza di vitamina D in un Medical progress (Holick MF.
Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007; 357:266-81). Rivediamo
insieme con lui, gli aspetti nuovi di questa vitamina essenziale.
La
scoperta che le cellule della maggioranza dei tessuti posseggono un
recettore per la vitamina D e che gran parte di esse possiede il
complesso macchinario enzimatico per convertire la 25-idrossivitamina
D circolante, nelle forma attiva, cioè nell'1-25
diidrossivitamina D, ha fornito nuove acquisizioni per conoscere
meglio l'attività di questa vitamina. Di grande interesse è
il suo ruolo nel ridurre il rischio della maggioranza delle malattie
croniche, incluso il comune cancro, delle malattie autoimmunitarie,
delle malattie infettive e delle malattie cardiovascolari.
Origine
e metabolismo della vitamina D
Agli
umani oggi la vitamina D arriva dall'esposizione alla luce del
sole, dalla loro dieta e dai supplementi di vitamina, aggiunti alla
dieta. Una dieta ricca di olio di pesce previene la deficienza di
vitamina D. La radiazione solare ultravioletto B (lunghezza d'onda
fra 290 e 315 nm) penetra attraverso la cute e converte il
7-deidrocolesterolo in previtamina D3, che è rapidamente
convertita in vitamina D3 (vedi Figura 1). Poiché un
eventuale eccesso di previtamina D3 o di vitamina D3 è
distrutto dalla stessa luce del sole, un'eccessiva esposizione alla
luce del sole non causa mai intossicazione da vitamina D3 (Holick MF,
Am Soc Bone and Mineral Research 2006:129-37): è questa una
nuova conoscenza che risponde a un interrogativo, ricorrente nel
passato in pediatria.
Pochi
cibi naturalmente contengono o sono fortificati con vitamina D.
La
vitamina D è presente come D2 (ergocalciferolo)o come D3
(colecalciferolo) (vedi Figura 1):
- La vitamina D2 viene sintetizzata in seguito all'esposizione alla luce ultravioletta dell'ergosterolo, presente nei lieviti e nelle piante;
- Mentre la vitamina D3 si forma per l'esposizione alla luce ultravioletta del 7-deidrocolesterolo, presente nella lanolina degli animali.
Ambedue
queste vitamine sono usate, senza prescrizione del medico, nei
supplementi di vitamina D. Negli Stati Uniti la forma di vitamina
nelle prescrizione è prevalentemente la vitamina D2.
La
vitamina D, derivata dalla cute o dalla dieta, viene metabolizzata
dal fegato in 25-idrossivitamina D (vedi Figura 1): il livello
di questa vitamina nel siero viene usato per determinare lo stato
della vitamina D in un paziente. La 25-idrossivitamina D è
metabolizzata nei reni dall'enzima 25-idrossivitamina
D-1α-idrossilasi (CYP27B1) nella sua forma attiva
1,25-diidrossivitamina D. La produzione renale di
1,25-diidrossivitamina D è strettamente regolata dai livelli
plasmatici di ormone paratiroideo e dai livelli di calcio e di
fosforo.
Il
fattore 23 di crescita fibroblastica, secreto dall'osso, fa sì
che il controtrasportatore sodio-fosfato si internalizzi nelle
cellule del rene e del tenue, in modo tale da sopprimere la sintesi
della 1,25-diidrossivitamina D. L'efficienza dell'assorbimento
del calcio renale e del calcio intestinale e del fosforo aumenta in
presenza di 1,25-diidrossivitamina D (vedi Figura 1). Esso
induce anche l'espressione dell'enzima 25-idrossivitamina
D-24-idrossilasi (CYP24), che catabolizza sia la 25 idrossivitamina D
che la 1,25-diidrossivitamina D in acido calcitroico, biologicamente
inattivo e solubile in acqua.
Figura
1. Sintesi e metabolismo della vitamina D nella regolazione del
metabolismo del calcio, del fosforo e dell'osso.
Durante
l'esposizione alla radiazione ultravioletta B dei raggi solari
(UVB), il 7-deidrocolesterolo della cute viene convertito in
previtamina D3, che è immediatamente convertita in vitamina D3
in un processo, indipendente dal calore. L'eccessiva esposizione
alla luce del sole degrada la previtamina D3 e la vitamina D3 in
fotoprodotti inattivi. La vitamina D2 e la vitamina D3, originate
dalla dieta sono incorporate nei chilomicroni e trasportate dal
sistema linfatico nella circolazione venosa.
La
vitamina D (d'ora innanzi “D” comprende sia la vitamina D2 che
D3) sintetizzata nella pelle o ingerita nella dieta può essere
immagazzinata o rilasciata dagli adipociti.
La
vitamina D in circolazione è legata alla proteina legante la
vitamina D, che la trasporta al fegato, dove è convertita
dalla vitamin D-25 idrossilasi in 25-idrossivitamina D (25(OH)D).
Questa è la più abbondante forma circolante di vitamina
D, che viene usata dai clinici per determinare lo stato della
vitamina D nell'organismo (da 30 a 60 ng per mL (da 75 a 150 nmol
per litro). Questa forma di vitamina D è biologicamente
inattiva e deve essere convertita nei reni dalla 25-idrossivitamina
D-1α-idrossilasi (1-OHase) nella forma biologicamente attiva, cioè
nella 1,25-diidrossivitamina D (1,25(OH)2D). Il fosforo sierico, il
calcio, il fattore 23 di crescita fibroblastica e altri fattori
possono aumentare (+) o diminuire (-) la produzione renale di
1,25(OH)2D. L'1,25(OH)2D diminuisce la sua propria sintesi
attraverso un feedback negativo e diminuisce la sintesi e la
secrezione dell'ormone paratiroideo da parte delle ghiandole
paratiroidi. L'1,25(OH)2D aumenta l'espressione della
25-idrossivitamina D-24-idrossilasi (24-OHasi) a catabolizzare
l'1,25(OH)2D in acido calcitroico, idrosolubile e biologicamente
inattivo, che è escreto nella bile. L'1,25(OH)2D aumenta
l'assorbimento intestinale di calcio nel tenue, interagendo con il
complesso recettore della vitamina D-recettore dell'acido retinoico
x (VDRRXR); questo aumenta l'espressione dei canali epiteliali del
calcio e della calbindina 9k, una proteina legante calcio.
L'1,25(OH)2D è riconosciuto dal suo recettore
nell'osteoblasto, in modo da causare un aumento dell'espressione
dell'attivatore del recettore del ligando nucleare fattore-kB
(RANKL). RANK, il recettore del RANKL presente sugli preosteoclasti,
lega il RANKL, che induce la maturazione del preosteoclasto in
osteoclasto maturo. L'osteoclasto maturo rimuove il calcio e il
fosforo dall'osso, mantenendo i livelli necessari di calcio e
fosforo nel sangue. Adeguati livelli di calcio e di fosforo
promuovono la mineralizzazione dello scheletro.
Definizione
e prevalenza della deficienza di vitamina D
Si parla
di deficienza di 25-idrossi-vitamina D quando il livello della
vitamina sia disceso al di sotto dei 20 ng per mL (50 nmol per
litro). I livelli di 25-idrossivitamina D sono inversamente associati
con i livelli di paratormone finchè il livello del 25 OH
raggiunga da 30 a 40 ng per mL: a questo punto i livelli di
paratormone iniziano a stabilizzarsi (al loro nadir).
D'altra
parte il trasporto di calcio nell'intestino aumenta dal 45 al 65%,
quando il livello di 25-idrossi vitamina D aumenta da 20 a 32 ng per
ml. Sulla base di questi dati un livello di 25-OH-D da 21 a 29 ng per
ml può essere indicativo di una relativa insufficienza di
vitamina D, mentre un livello di 30 ng per mL o superiore può
essere considerato come indicatore di una quantità sufficiente
di vitamina D. Nell'intossicazione da vitamina D si osservano
livelli sierici di 25-OH-D maggiori di 150 ng per ml.
Partendo
da questi elementi, è stato stimato che circa un miliardo di
persone nel mondo ha una deficienza o un'insufficienza di vitamina
D. Dal 40 al 100% degli anziani (uomini e donne) USA o Europei, che
vivono ancora in comunità (e non in case di riposo), sono
deficienti di vitamina D.
Anche
bambini e giovani adulti sono potenzialmente ad alto rischio di
deficienza di vitamina D: in studi su adolescenti e giovani adulti
negli Stati Uniti è risultato che dal 30 al 40% sono
deficienti di vitamina D. In Europa sono pochi i cibi rinforzati di
vitamina D, per cui i bambini e i giovani adulti sono particolarmente
a rischio.
I
soggetti che abitano vicini all'equatore, che sono esposti per
lunghi periodi di tempo alla luce del sole, hanno elevati livelli di
25-OH-vitamina D, al di sopra di 30 ng per ml. A rischio sono anche
le donne in stato di gravidanza e i figli che esse partoriranno.
Calcio,
fosforo e metabolismo dell'osso
Senza
vitamina D, viene assorbito solo il 10-15% di calcio, presente nella
dieta e circa il 60% del fosforo. L'interazione dell'1,25
diidrossivitamina D con i recettori intestinali della vitamina D
aumenta l'efficienza dell'assorbimento del calcio dall'intestino
dal 30 al 40% e circa dell'80% del fosforo (vedi Figura 1).
In uno
studio è stato visto che, quando il livello di 25-idrossi
vitamina D è meno di 30 ng ml, si verifica una significativa
riduzione dell'assorbimento intestinale di calcio insieme a un
aumento del paratormone. L'ormone paratiroideo aumenta il
riassorbimento tubulare di calcio e stimola i reni a produrre
1,25-diidrossivitamina D. L'ormone paratiroideo attiva anche gli
osteoblasti, stimolando la trasformazione degli preosteoclasti in
osteoclasti maturi (vedi Figura 1). Gli osteoclasti sciolgono
la matrice mineralizzata del collageno dell'osso, causando
osteopenia e osteoporosi e quindi aumentando il rischio di fratture.
La
mancanza di calcio e di vitamina D in utero e nel bambino può
impedire la massima deposizione di calcio nello scheletro. Se la
mancanza di vitamina D progredisce, le ghiandole paratirodee sono
fortemente stimolate, causando un iperparatiroidismo secondario.
L'ipomagnesiemia attutisce questa risposta, per cui spesso i
livelli di paratormone possono essere normali, anche quando il
livello di 25-idrossivitamina D cade al di sotto dei 20 mg per ml.
L'ormone paratiroideo, d'altra parte, aumenta il metabolismo
della 25-idrossivitamina D in 1,25-diidrossivitamina D, che
ulteriormente esacerba la deficienza di vitamina D. L'ormone
paratiroideo inoltre causa fosfaturia, determinando un abbassamento
dei livelli della fosforemia (che passa da 5 mg/dl del normale a
2-2,5 mg/dL del rachitico). Senza un normale rapporto calcio/fosforo
diminuisce la mineralizzazione della matrice del collageno, causando
la comparsa dei classici segni del rachitismo dei bambini e della
osteomalacia degli adulti.
Mentre
l'osteoporosi non si associa a dolore osseo, l'osteomalacia si
associa a dolori ossei isolati o generalizzati.
Si pensa
che la causa di questi dolori sia l'idratazione della matrice
gelatinosa demineralizzata vicina al periostio: la matrice idratata
spinge verso l'esterno il periostio, causando tensione e dolore.
L'osteomalacia può essere spesso diagnosticata usando una
pressione moderata del pollice sullo sterno o sulla faccia anteriore
della tibia, elicitando dolore. Di questa possibilità è
necessario tener conto quando si imposti la diagnosi differenziale
dei dolori ossei nell'adolescente e nell'adulto.
Osteoporosi
e fratture
Circa il
33% delle donne fra i 60 e i 70 anni di età e il 66% delle
donne di 80 e più anni, hanno osteoporosi. Viene calcolato che
il 44% delle donne e il 22% degli uomini di queste età o più
vecchi, avranno una frattura osteoporotica nel rimanente della loro
vita. Secondo alcune ricerche la somministrazione di 1200 mg di
calcio e di 800 UI di vitamina D ha ridotto del 43% il rischio di
frattura e del 32% il rischio di fratture non vertebrali; in un'altra
ricerca si ebbe una riduzione del 58% in soggetti di oltre 65 anni
dopo la somministrazione di 700 UI di vitamina D e 500 mg di calcio
al giorno.
Tuttavia
è necessario ricordare numerosi altri studi, condotti in un
gran numero di persone e con estremo rigore metodologico, che non
hanno confermato questi risultati.
Tabella
1. Sorgenti alimentari, supplementari e farmaceutiche di vitamina
D2 e D3
Sorgente |
Contenuto
in vitamina D | |
Alimenti |
-
salmone fresco naturale (100 g)
-
salmone fresco coltivato (100 g)
-
salmone in scatola (100 g)
-
sardine in scatola (100 g)
-
sgombro in scatola (100 g)
-
tonno in scatola (100 g)
-
olio di fegato di merluzzo (1 cucchiaio)
-
funghi shiitake freschi (100 g)
seccati
al sole (100 g)
-
rosso d'uovo
-
esposizione alla luce del sole, radiazione
ultravioletta
B (5-10 minuti di esposizione
delle
braccia e della gambe ai raggi del
sole |
-
circa 600-1000 UI di vitamina D3
-
circa 100-250 UI di vitamina D3
-
circa 300-600 UI di vitamina D3
-
circa 300 UI di vitamina D3
-
circa 250 UI di vitamina D3
-
circa 230 UI di vitamina D3
-
circa 400-1000 UI di vitamina D3
-
circa 100 UI di vitamina D2
-
circa 1.600 UI di vitamina D2
-
circa 20 UI di vitamina D2 o D3
-
circa 3.000 UI di vitamina D |
Cibi
fortificati* |
-
latte fortificato
-
succo di arancio
-
latte artificiale per lattanti
-
yogurth
-
burro
-margarina
-
formaggio
-
cereali per colazione |
-circa
100 UI/250 g, usualmente vitamina D3
-circa
100 UI/250 g, usualmente vitamina D3
-
circa 100 UI/250 g, usualmente vitamina D3
-
circa 100 UI/250 g, usualmente vitamina D3
-
circa 50 UI/100 g, usualmente vitamina D3
-
circa 430 UI/100 g, usualmente vitamina D3
-
circa 100 UI/100 g, usualmente vitamina D3
-
circa 100 UI/per porzione, usualmente
vitamina
D3 |
Supplementi
farmacologici |
-vitamina
D2 (ergocalciferolo)
-multivitamina |
-
50.000 UI
-
100.000 UI
-
400.000 UI
-
400 UI di vitamina D2 o D3 |
In
Italia gli alimenti rinforzati sono molto pochi.
Forza
muscolare e cadute
La
mancanza di vitamina D determina anche debolezza muscolare. I muscoli
scheletrici hanno un recettore per la vitamina D e possono richiedere
vitamina D per svolgere al massimo la propria funzione.
La
velocità della prestazione e la forza dei muscoli prossimali è
migliorata notevolmente quando i livelli di 25-idrossivitamina D sono
≥ a 40 ng ml.
Una
metanalisi rileva che 800 UI al giorno di vitamina D3 riducono il
rischio di cadute del 72%, in confronto al placebo.
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