MeB Pagine Elettroniche
a cura della redazione di MeB Pagine Elettroniche
Volume IX
Novembre 2006
numero 9
CONTRIBUTI ORIGINALI - CASI CONTRIBUTIVI



Diagnosi di malattia di Rendu-Osler-Weber in bambina con cianosi e teleangiectasie cutanee
Paola Quarello, Emilia Parodi, Daniela Renga, Loredana Farinasso, Paola Saracco
Divisione di Ematologia, Dipartimento di Scienze Pediatriche e dell'Adolescenza, Università degli Studi di Torino,
Ospedale Infantile Regina Margherita
Indirizzo per corrispondenza: paola.quarello@unito.it

Diagnosis of Rendu-Osler-Weber Syndrome in a child with cyanosis and muco-cutaneous telangiectasias
Key words
Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia, Cyanosis, Arteriovenous malformations

Summary
We report the case of an 9 years old child with cyanosis and clubbing. Her mother was affected by Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (HHT) with muco-cutaneous telangiectasias and epistaxis. Decreased level of oxygen in arterial blood was detected and CT scan showed a pulmonary arteriovenous malformation (AVM).
The young patient underwent transcatheter embolization with good results. Diagnosis of HHT was done on the basis of HHT diagnostic criteria. Clinical features, diagnostic approaches and therapeutic strategies during the pediatric age are discussed.

Caso clinico
F. è una bambina di 9 anni la cui mamma si rivolge al pediatra di famiglia perché ha notato la presenza di una deformazione alle dita delle mani. La bambina, in precedenza, ha sempre goduto di buona salute e ha raramente necessitato di una visita pediatrica. L'anamnesi fisiologica risulta nella norma: F. è nata a termine per parto eutocico da gravidanza decorsa fisiologicamente. Le condizioni alla nascita erano buone, il peso neonatale adeguato all'età gestazionale (3250g). Ha eseguito le vaccinazioni previste dalla legge. Non viene effettuata un'approfondita anamnesi familiare. Alla visita il pediatra di famiglia constata buone condizioni generali ma identifica una deformazione alle dita delle mani segnalata come “dita a bacchetta di tamburo”; riscontra inoltre una evidente cianosi labiale e periungueale. All'esame obiettivo non sono presenti altre anomalie. Il pediatra, in prima ipotesi, sospetta una patologia cardiaca; la bambina effettua pertanto una visita specialistica con l'esecuzione di elettrocardiogramma ed ecocardiogramma che evidenziano unicamente la presenza di uno sdoppiamento fisiologico del secondo tono. La pressione arteriosa risulta normale; non viene rilevata la saturazione dell'ossigeno.
Esclusa la presenza di una patologia cardiaca, il pediatra di famiglia, prescrive esami ematochimici con riscontro di eritrocitosi (Hb=16,3 g/dl; Hct=46,2 fl). In considerazione della policitemia associata a cianosi, F. viene inviata per consulenza ematologica presso la nostra Divisione. Approfondendo l'anamnesi la mamma riferisce di manifestare frequenti epistassi che costituiscono, insieme alla presenza di numerose teleangectasie cutanee e mucose, l'unica manifestazione clinica della malattia di Rendu-Osler-Weber, ereditato dal padre. Segnala, inoltre, che la bambina ha sempre presentato, fin dalla prima infanzia, lieve cianosi labiale e periungueale associata a facile affaticamento durante lo sforzo.

F. mostra all'esame obiettivo buone condizioni generali, cianosi periorale e alle estremità; lingua e mucosa orale lievemente cianotiche. Dita a bacchetta di tamburo. Piccola teleangectasia al naso, numerosi spider naevi al volto, mani e avambracci, vermiglio labiale; fini teleangectasie non a chiazze alle regioni zigomatiche. All'apparato cardiaco: toni validi, ritmici, lieve impurità sistolica. All'apparato respiratorio murmure vescicolare presente su tutto l'ambito polmonare. Addome trattabile, non dolente, organi ipocondriaci in limiti. Pressione arteriosa in range (100/75 mmHg). La saturazione dell'ossigeno in aria ambiente risulta, invece, gravemente ridotta (86-87%) sia in clinostatismo che in ortostatismo. Il quadro clinico, la policitemia, la ridotta saturazione dell'ossigeno considerati alla luce del dato anamnestico della malattia di Rendu-Osler-Weber nella mamma, ci hanno indotti a sospettare la presenza di una malformazione vascolare polmonare, compatibile con la malattia. Abbiamo pertanto effettuato una tomografia computerizzata del torace (TC) che ha evidenziato, a carico del parenchima polmonare di destra, la presenza di una grossolana anomalia vascolare a prevalenza venosa (vedi Figura a lato).


Per escludere la presenza di analoghe malformazioni vascolari in altri distretti, sono state effettuate inoltre una TC addominale e cerebrale, risultate entrambe nella norma. La bambina è stata sottoposta a embolizzazione percutanea della malformazione polmonare artero-venosa (MAV) con esito positivo. Nel post-operatorio si è assistito a graduale scomparsa della cianosi e della astenia sotto-sforzo. In base alla caratteristiche clinico-anamnesitche è stata posta diagnosi di malattia di Rendu-Osler-Weber. È attualmente in corso l'indagine molecolare.

La malattia di Rendu-Osler-Weber
La malattia di Rendu-Osler-Weber o Teleangectasia Emorragica Ereditaria (HHT, #187300) è una patologia a trasmissione autosomica dominante caratterizzata da una displasia vascolare sistemica. La prevalenza è di 1-2 individui su 10.000, con uguale incidenza nei due sessi1. Le manifestazioni cliniche caratteristiche sono lesioni angiodisplastiche mucocutanee o viscerali (teleangectasie e malformazioni artero-venose), variamente distribuite a livello di tutto il sistema cardiovascolare. Dal punto di vista istogenetico le lesioni patologiche sono caratterizzate da vasi dilatati, verosimilmente venule post-capillari, la cui parete è costituita da uno strato endoteliale adeso a una membrana basale continua2. HHT è stata descritta per la prima volta nel diciannovesimo secolo come un disordine caratterizzato da epistassi e sanguinamenti gastrointestinali associati ad anomalie vascolari3-5. Nel 1896 il medico francese Rendu la identificò come malattia ereditaria distinta dall'emofilia6. Nel ventesimo secolo Osler e Weber definirono il quadro completo delle sue manifestazioni cliniche7,8.

Basi molecolari
HHT è una patologia a trasmissione autosomica dominante con una penetranza incompleta e un'espressività variabile. Recentemente sono stati identificati due geni causali, endoglina e Activin Like Kinase 1 (ALK1), codificanti entrambi per recettori TGF beta, rispettivamente di tipo III e di tipo I, espressi esclusivamente su cellule dell'endotelio vascolare2,9. Mutazioni in tali geni permettono di distinguere la patologia in due sottotipi HHT1 e HHT2.

Clinica e criteri diagnostici
Le lesioni vascolari si esprimono clinicamente come teleangectasie e malformazioni artero-venose di cute, mucose e visceri (polmoni, fegato ed encefalo). I criteri clinici diagnostici per la malattia di Rendu Osler Weber sono stati elaborati nel 2000 da un gruppo di studio internazionale10 e sono riportati in Tabella. La difficoltà di confermare il sospetto diagnostico in base a soli criteri clinici in età pediatrica, risulta evidente se si considera che le manifestazioni non sono in genere presenti alla nascita e compaiono progressivamente all'aumentare dell'età. È stato riportato che all'età di 16 anni il 29% dei pazienti non presenta alcun segno clinico suggestivo di HHT; all'età di 40 anni oltre il 90% dei soggetti affetti è clinicamente sintomatico1,11.

1. Epistassi spontanee e ricorrenti
2. Teleangiectasie multiple presenti nelle sedi tipiche della malattia
(labbra, cavo orale, naso e polpastrelli delle dita)
3. Fistole, MAV o altre anomalie vascolari agli organi interni
(stomaco, intestino, fegato, cervello, midollo spinale o polmoni)
4. Familiarità positiva (un parente di 1° grado con HHT “definita”)

Diagnosi:definita, ≥3 su 4 criteri; sospetta, 2 su 4 criteri; improbabile, <2 su 4 criteri
Tabella. Criteri diagnostici dell'HHT

Epistassi
Le epistassi sono un disturbo molto frequente in età pediatrica. La diagnosi differenziale tra sanguinamento nasale da HHT ed epistassi benigna del bambino può essere effettuata con una semplice visita ORL; le teleangectasie della mucosa nasale sono, infatti, facilmente distinguibili dalle varici del Locus Valsalvae comunemente evidenziate in bambini con epistassi frequenti.
Rappresentano il segno clinico più precoce e frequente della malattia (riportato nel 78-96% dei soggetti adulti). Sono state riportate in circa il 50% dei soggetti pediatrici HHT12. Presentano comunemente tendenza all'aggravamento con il progredire dell'età13.
Il sintomo ha notevole variabilità di espressione clinica individuale e intrafamiliare, sia in termini di frequenza (da uno-due episodi/anno a numerosi episodi giornalieri) che di intensità e durata. Il trattamento di supporto può pertanto variare dalla sola supplementazione marziale alla necessità di emotrasfusione. Non sono al momento disponibili dati di letteratura riguardo all'utilizzo e all'efficacia nel bambino dei diversi trattamenti comunemente impiegati in età adulta14-17. Recente la segnalazione di buoni risultati ottenuti su 4 pazienti pediatrici con laser terapia12.

Teleangiectasie cutanee e mucose
Le teleangectasie cutanee e mucose sono piccole lesioni rilevate, assai fragili, che scompaiono alla digitopressione, di colore rosso violaceo, con un diametro di 1-3 mm, prevalentemente localizzate a livello di guance, labbra, lingua, palato, palpebre, congiuntive, polpastrelli e letto ungueale. Riportate in circa il 75% dei pazienti adulti1, tendono a comparire nella terza decade di vita18. Possono, tuttavia, essere presenti anche nell'infanzia12 e presentano una tendenza ad aumentare in numero e dimensione con l'età1.
Risultati cosmetici possono essere ottenuti mediante cauterizzazione o laserterapia19.
Importante è la diagnosi differenziale con altri tipi di lesioni vascolari, in particolare gli angiomi stellati (spider naevi) costituiti da una arteriola centrale da cui si irradiano numerosi piccoli vasi; essi scompaiono alla digitopressione per poi ricomparire con andamento centrifugo a dimostrazione dell'origine arteriolare della lesione. Le localizzazioni tipiche sono a livello del volto, parte alta del tronco ed estremità superiori, raramente interessano le mucose; nell'infanzia è tipica la localizzazione al dorso delle mani e delle dita. In età adulta, diversamente da quella infantile, gli angiomi stellati sono comunemente associati ad epatopatia cronica20.

Coinvolgimento gastrointestinale
Sanguinamenti gastrointestinali (ematemesi o, più tipicamente, melena) si verificano in meno di un terzo dei pazienti e generalmente esordiscono dopo la quinta o sesta decade di vita21-24. Sporadiche le segnalazioni in età pediatrica12.

Coinvolgimento epatico
In più del 30% dei soggetti adulti HHT è riportato un interessamento asintomatico delle strutture vascolari del fegato.
Sono limitate le segnalazioni di scompenso cardiaco, ipertensione portale o patologia biliare secondarie a localizzazione epatica25.

Coinvolgimento cerebrale
Malformazioni artero venose a livello cerebrale sono riportate con una prevalenza del 5-20% nella popolazione adulta e pediatrica. Il rischio di emorragia cerebrale massiva è del 2-4% per anno nella popolazione pediatrica affetta da HHT26.

Coinvolgimento polmonare
Malformazioni artero-venose (MAV) a livello polmonare sono complessivamente riportate in una percentuale compresa tra il 5 e il 50% dei pazienti27. La sintomatologia polmonare si manifesta solitamente intorno alla seconda-terza decade di vita ed è presente in meno di un terzo dei casi. I sintomi includono tosse, dispnea e cianosi cutanea, specialmente periorale e ungueale, dovute a ipossiemia arteriosa secondaria a shunt destro-sinistro. Il primo segno clinico può tuttavia essere rappresentato da sequele neurologiche di emorragie, embolie o ascessi cerebrali, indipendentemente dalla presenza di sintomatologia polmonare.
Nonostante le MAV possano essere presenti già alla nascita, rare sono le segnalazioni di sintomatologia polmonare in età pediatrica (15% dei casi)12, 28.
La diagnosi si avvale della misurazione della saturazione dell'ossigeno (in clino- e ortostatismo) associata ad indagini di imaging (radiografia, tomografia computerizzata del torace con studio angiografico e ecocardiografia).
In età pediatrica il trattamento di prima scelta consiste nell'embolizzazione percutanea della malformazione vascolare29. Un follow-up clinico-strumentale dopo l'intervento è necessario; utile inoltre la profilassi antibiotica in caso di interventi chirurgici o cure dentarie.

Conclusioni
La malattia di Rendu-Osler-Weber è una patologia difficile da diagnosticare, specie in età infantile, sulla base dei soli dati clinici30. Il sanguinamento nasale, pur essendo il segno clinico più frequente e precoce, è comunque comune in età pediatrica e pertanto, se isolato, aspecifico. In un bambino con sintomatologia suggestiva di HHT è fondamentale indagare la presenza di familiari con diagnosi certa di HHT. In caso di dato anamnestico positivo è necessario effettuare indagine molecolare; tale indagine dovrà essere estesa a tutti i familiari al fine di identificare i soggetti affetti e di avviarli ad un programma di follow-up, anche se ancora asintomatici.
Il caso descritto è emblematico di un esordio atipico e caratterizzato da una sintomatologia totalmente differente da quella presentata dai familiari affetti. Concludiamo pertanto sottolineando l'importanza di un attenta anamnesi familiare che deve essere effettuata ricordando l'estrema variabilità clinica intrafamiliare caratteristica di questa patologia.
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Vuoi citare questo contributo?
P. Quarello, E. Paro, D. Renga, L. Farinasso, P. Saracco. DIAGNOSI DI MALATTIA DI RENDU-OSLER-WEBER IN BAMBINA CON CIANOSI E TELEANGIECTASIE CUTANEE. Medico e Bambino pagine elettroniche 2006; 9(9) http://www.medicoebambino.com/_malattia_Rendu_Osler_Weber_hht_cianosi_teleangiectasie_pediatra




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